Tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione: secondo nuovi studi, talazoparib aggiunto a enzalutamide riduce il rischio di progressione
Nei pazienti con tumore della prostata resistente alla castrazione metastatico (mCRPC), l’aggiunta dell’inibitore di PARP talazoparib all’inibitore della via del recettore degli androgeni (ARP) enzalutamide nella prima linea di trattamento migliora la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) rispetto alla sola enzalutamide, indipendentemente dallo stato dei geni implicati nella riparazione del DNA mediante ricombinazione omologa (Homologous Recombination Repair, HRR).
Lo evidenziano i risultati dell’analisi primaria dello studio di fase 3 TALAPRO-2 appena presentati al Genitourinary Cancers Symposium dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO-GU).
La combinazione ha prodotto una riduzione del 37% del rischio di progressione della malattia o morte rispetto alla sola enzalutamide, ha riferito Neeraj Agarwal, dell’Università dello Utah di Salt Lake City, che ha presentato i risultati al convegno.
Con la combinazione si sono osservati anche altri benefici, tra cui il ritardo della progressione biochimica, cioè dell’aumento dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA), e il ritardo dell’inizio di una chemioterapia citotossica, oltre a un più alto tasso di risposta.
«I risultati dell’analisi primaria dello studio TALAPRO-2 supportano l’impiego di talazoparib più enzalutamide come terapia di prima linea per uomini con carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico, indipendentemente dallo stato delle alterazioni dei geni implicati nell’HRR», ha dichiarato Agarwal.
I presupposti dello studio
Diversi studi precedenti avevano mostrato che i PARP-inibitori migliorano gli outcome nei pazienti con mutazioni nei geni coinvolti nell’HRR. Tra questi, lo studio di fase 2 TALAPRO-1 in cui il trattamento con talazoparib in monoterapia in pazienti affetti da tumore della prostata resistente alla castrazione metastatico pesantemente pretrattati ha mostrato un’attività antitumorale duratura e un profilo di sicurezza gestibile.
Con lo studio TALAPRO-2, gli sperimentatori hanno voluto valutare se la combinazione dell’inibizione di PARP e di ARP potesse migliorare gli esiti dei pazienti con o senza alterazioni geniche dell’HRR anche nella prima linea.
Lo studio TALAPRO-2
Lo studio TALAPRO-2 (NCT03395197) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, nel quale 805 pazienti (età media: 71 anni) sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con enzalutamide 160 mg una volta al giorno più talazoparib 0,5 mg oppure un placebo. I pazienti sono stati stratificati in base alla terapia somministrata nella fase sensibile alla castrazione (abiraterone o docetaxel) e allo stato di alterazione del gene HRR.
Tutti i partecipanti presentavano un tumore della prostata resistente alla castrazione metastatico asintomatico o lievemente sintomatico, con evidenza di progressione della malattia all’ingresso nello studio, un performance status ECOG di 0 o 1, stavano effettuando la terapia di deprivazione androgenica al momento dell’arruolamento e non avevano effettuato in precedenza nessuna terapia nel setting della malattia resistente alla castrazione.
Miglioramento della PFS radiologica, con o senza mutazioni dei geni implicati nell’HRR
L’analisi primaria dello studio ha mostrato che la mediana della rPFS, valutata centralmente da un comitato di revisori indipendenti in cieco, non è stata raggiunta nel braccio trattato con la combinazione, mentre è risultata di 21,9 mesi nel braccio trattato con la sola enzalutamide (HR 0,63 IC al 95% 0,51-0,78; P < 0,001).
Agarwal ha sottolineato, inoltre, che è stato osservato un miglioramento significativo della rPFS nel braccio trattato con la combinazione indipendentemente dallo stato mutato o meno dei geni implicati nella HRR. Nel sottogruppo con mutazioni nei geni coinvolti nell’HRR, infatti, è stata osservata una rPFS mediana di 27,9 mesi nel braccio sperimentale contro 16,4 mesi nel braccio di controllo (HR 0,46; IC al 95% 0,30-0,70; P<0,001), mentre nel sottogruppo che non presentava mutazioni dei geni implicati nell’HRR o il cui stato mutazionale di tali geni era sconosciuto, la rPFS mediana non è stata raggiunta nel braccio trattato con i due farmaci, mentre è risultata di 22,5 mesi in quello trattato con la sola enzalutamide (HR 0,46, 95% CI 0,30-0,70, P<0,001).
L’autore ha poi mostrato i risultati di un’analisi addizionale condotta sui pazienti che non presentavano alterazioni dei geni coinvolti nell’HRR, valutate con un’analisi prospettica del tessuto tumorale. In questa analisi la rPFS mediana non è stata raggiunta nel braccio della combinazione, mentre è risultata di 22,1 mesi nel braccio di controllo (HR 0,66; IC al 95%0,49-0,91; P=0,009).
Ulteriori benefici con l’aggiunta di talazoparib
L’aggiunta di talazoparib a enzalutamide ha mostrato anche altri benefici, oltre al miglioramento della PFS radiologica. Per esempio, ha prodotto tassi più elevati di risposta obiettiva (61,7% contro 43,9%; P = 0,005) e di risposta completa (37,5% contro 18,2%) rispetto alla sola enzalutamide e ha prolungato in modo significativo il tempo di progressione del PSA, con 26,7 mesi contro 17,5 mesi (HR 0,72; IC al 95% 0,58-0,89; P=0,002), ha riferito Agarwal.
Inoltre, rispetto alla monoterapia con enzalutamide, la combinazione con talazoparib ha migliorato il tempo di ricorso alla terapia citotossica successiva (mediane non raggiunte; HR 0,49; IC al 95% 0,38-0,65; P < 0,001), il tempo intercorso tra la randomizzazione e la data della progressione documentata durante la prima terapia successiva antitumorale o il decesso per qualsiasi causa (PFS2 mediana 36,4 mesi contro 35,3 mesi; HR 0,77; IC al 95% 0,61-0,98; P = 0,04) e il tempo di deterioramento clinicamente significativo della qualità di vita del paziente (mediane rispettivamente di 30,8 mesi contro 25,0 mesi; HR 0,78; IC al 95% 0,62-0,99; P = 0,04).
Sebbene i risultati relativi alla sopravvivenza globale (OS) non fossero ancora maturi al momento del cut-off dei dati, un’analisi ad interim ha mostrato un trend verso un beneficio di sopravvivenza nel braccio trattato con la combinazione (HR 0,89; IC al 95% 0,69-1,14; P=0,35). I dati di OS avevano comunque raggiunto una maturità solo del 31% al momento dell’analisi.
Sicurezza gestibile
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 emersi durante il trattamento hanno mostrato una frequenza del 71,9% nel braccio trattato con la combinazione e nel 40,6% nel braccio assegnato alla sola enzalutamide.
Sono stati segnalati un caso di sindrome mielodisplastica e un caso di leucemia mieloide acuta nel braccio trattato con la combinazione, mentre ha sviluppato un’embolia polmonare il 2,5% dei pazienti nel braccio sperimentale e lo 0,7% dei pazienti nel braccio di controllo.
I più comuni eventi avversi emersi durante il trattamento che hanno richiesto una riduzione del dosaggio di talazoparib sono stati l’anemia 43,2%), la neutropenia (15,1%) e la trombocitopenia (5,5%).
Nel 46,5% dei pazienti trattati con talazoparib è stata riportata un’anemia di grado 3 o 4, che ha richiesto l’interruzione del farmaco nell’8,3% dei casi.
Il commento dell’esperta
L’esperta che ha commentato i risultati dello studio, Elena Castro, dell’Instituto de Investigación Biomédica di Málaga, ha suggerito che le conclusioni di Agarwal sul ruolo della combinazione talazoparib più enzalutamide potrebbero essere un po’ premature. «Penso che dobbiamo capire meglio il beneficio della combinazione di ARP-inibitori e PARP-inibitori, perché il bilanciamento tra il potenziale beneficio e gli eventi avversi dipende dallo stato di HRR e potrebbe anche dipendere da altri fattori».
Castro ha osservato, inoltre, che il beneficio di rPFS non sempre si traduce in un beneficio di OS. «Lo sappiamo da altri studi condotti in prima linea nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico, ma anche da altri studi condotti con gli inibitori di PARP nel carcinoma ovarico, che inizialmente avevano mostrato benefici di rPFS, i quali successivamente non si sono tradotti in un beneficio di sopravvivenza globale», ha precisato Castro.
Bibliografia
N. Agarwal, et al. TALAPRO-2: Phase 3 study of talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) versus placebo (PBO) + ENZA as first-line (1L) treatment in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) Genitourinary Cancers Symposium 2023; abstract LBA17. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216877