Il trattamento con avacopan è in grado anche di ripristinare la funzione renale in pazienti con malattia renale grave associata a vasculite ANCA-associata
Il trattamento con avacopan sarebbe in grado anche di ripristinare la funzione renale in pazienti con malattia renale grave associata a vasculite ANCA-associata (AAV) rispetto alla terapia standard con steroidi.
Non solo: i miglioramenti di entità maggiore della funzione renale ottenuti con il farmaco sono stati preservati nei due mesi di follow-up successivi alla sospensione del trattamento in questione. Queste le conclusioni di un’analisi per sottogruppo dello studio clinico di fase 3 ADVOCATE, pubblicata sulla rivista Kidney International Report.
Lo studio ADVOCATE è stato il trial alla base dell’approvazione del farmaco nel trattamento di due forme di AAV.
Informazioni su avacopan
Avacopan è il primo farmaco orale approvato nel trattamento di due forme di vasculite ANCA-associata (poliangite granulomatosa severa attiva (GPA) e poliangite microscopica (MPA). Dal punto di vista farmacologico, è una “small molecule” somministrabile per via orale, rappresentate first-in-class della classe degli inibitori selettivi del recettore C5aR1 della proteina del complemento C5a.
Tramite il blocco di questo recettore per il frammento C5a, presente sulle cellule infiammatorie (es: neutrofili), avacopan blocca la capacità di queste cellule di indurre danno in risposta all’attivazione di C5a, che funge notoriamente da driver infiammatorio.
Al contempo, l’inibizione selettiva di C5aR1 da parte di avacopan fa sì che vengano preservati i benefici del pathway mediato da C5a mediante il recettore C5L2.
Benchè approvata negli Usa prima che nella Ue (ottobre 2021 e febbraio 2022) la molecola compare per la prima volta come opzione terapeutica disponibile nelle recenti raccomandazioni EULAR per la gestione delle vasculiti ANCA-associate, presentate nel corso dell’edizione 2022 del Congresso della società scientifica paneuropea e internazionale.
Lo studio ADVOCATE e il disegno dell’analisi
La lesione dei vasi sanguigni nei reni è una manifestazione comune di AAV, e fino al 38% dei pazienti sviluppa una malattia renale allo stadio terminale (insufficienza renale) entro cinque anni. L’approvazione di avacopan nel trattamento di AAV è stata resa possibile grazie ai dati dello studio ADVOCATE che ha coinvolto 330 pazienti affetti da AAV, randomizzati a trattamento con avacopan o con il corticosteroide prednisone per un anno.
I risultati del trial hanno dimostrato che il trattamento con avacopan, somministrato due volte al giorno, è generalmente sicuro e supera il trattamento standard con corticosteroidi nel promuovere la remissione a lungo termine e nel migliorare la funzione renale.
Prima del trattamento, l’81% dei partecipanti presentava un coinvolgimento renale, valutato in base alla velocità stimata di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), una misura validata della funzione renale. Valori di eGFR inferiori a 60 mL/min/1,73 m2 suggeriscono una compromissione renale, mentre valori inferiori a 15 sono indicativi di un’insufficienza renale.
Mentre la maggior parte dei pazienti con insufficienza renale era stata esclusa dallo studio, un sottogruppo di 50 partecipanti (27 assegnati ad avacopan, 23 a prednisone) ha iniziato lo studio con una grave insufficienza renale, indicata da un eGFR compreso tra 15-20 mL/min/1,73 m2.
Uno dei partecipanti al gruppo avacopan presentava un valore di eGFR di 14 mL/min/1,73 m2, mentre uno del gruppo prednisone mostrava un valore di 12 mL/min/1,73 m2.
La nuova analisi si è concentrata su questo sottogruppo per valutare l’impatto di avacopan sulla funzione renale dopo un anno di trattamento. Questo sottogruppo aveva un’età media paragonabile a quella della popolazione complessiva dello studio (66 vs. 61), ma comprendeva una percentuale maggiore di pazienti con malattia di nuova diagnosi (88% vs. 69%), poliangioite microscopica (72% vs. 45%) e trattati con ciclofosfamide (50% vs. 35%).
Risultati principali
eGFR
Dopo un anno, l’aumento medio di eGFR è risultato significativamente maggiore nei pazienti trattati con avacopan rispetto a quelli trattati con prednisone (16,1 vs. 7,7 mL/min/1,73 m2). Risultati coerenti con quanto osservato sono stati documentati già a sei mesi, con un aumento medio di eGFR pari a 11,9 con avacopan rispetto a 6,1 con prednisone.
Nel periodo compreso da 6 mesi ad un anno, inoltre, il miglioramento di eGFR ha raggiunto la significatività statistica solo con avacopan ma non con il prednisone.
Una percentuale significativamente maggiore di pazienti del gruppo Tavneos ha sperimentato un miglioramento dei propri valori di eGFR di due o più volte dopo un anno di trattamento rispetto al gruppo trattato con prednisone (41% contro 13%).
Allo stesso modo, un maggior numero di partecipanti allo studio trattati con avacopan ha registrato un aumento di eGFR superiore a 20, 30 e 45 mL/min/1,73 m2 (in un caso il valore di eGFR è passato da 17 a 65) dopo un anno.
Dopo aver completato lo studio, i partecipanti sono stati seguiti in un follow-up della durata pari a otto settimane (circa due mesi), durante le quali non sono stati sottoposti a trattamento con avacopan o un placebo corrispondente. I dati di questo follow-up hanno dimostrato che la differenza di eGFR tra i due gruppi è stata ampiamente preservata.
Quattro pazienti di ciascun gruppo hanno mostrato un declino di eGFR, mentre due del gruppo avacopan hanno sviluppato una recidiva dell’infiammazione dei vasi sanguigni. Un paziente trattato con avacopan, inoltre, è stato sottoposto a dialisi durante il trattamento di un anno, contro i due del gruppo prednisone.
UACR
I ricercatori hanno esaminato anche i livelli del rapporto albuminuria/creatinina (UACR) (NdR: rapporti più elevati sono indicativi di compromissione renale).
Dall’analisi dei dati è emerso che la funzione renale migliorava più rapidamente con avacopan rispetto al prednisone.
Dopo uno e quattro mesi di trattamento, i valori UACR sono diminuiti con avacopan, ma sono aumentati con il prednisone, suggerendo un peggioramento della funzione renale. Dopo un anno, entrambi i gruppi hanno visto i loro livelli di UACR ridursi in media del 62%, in linea con l’intera popolazione di ADVOCATE.
La remissione sostenuta di malattia nel periodo compreso da sei mesi ad un anno, indicata da un Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) pari a 0, è stata raggiunta da una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con avacopan rispetto ai pazienti trattati con prednisone (66,7% contro 60,9%).
Durante il periodo di trattamento, sono state segnalati due episodi di recidiva nel gruppo avacopan (7,4%); quattro nel gruppo prednisone (17,4%).
Safety
In totale, si sono verificati 25 effetti collaterali gravi in 13 pazienti trattati con avacopan (48,1%) e 45 eventi in 16 pazienti trattati con prednisone (69,6%). Il numero di effetti collaterali, effetti collaterali gravi e infezioni è stato inferiore nel gruppo avacopan rispetto al gruppo prednisone.
Riassumendo
Nel complesso, i risultati di questa analisi di sottogruppo evidenziano come avacopan “sia in grado di invertire con successo il declino della funzione renale in misura maggiore rispetto a una strategia di riduzione posologica standard con prednisone nei pazienti con la funzione renale più gravemente compromessa… nei quali la prognosi renale è peggiore e vi è la massima necessità di salvare la funzione renale”, scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro, aggiungendo che la terapia “può essere utile per prevenire, o almeno ritardare, la dialisi in questi pazienti”.
I dati positivi “sollevano anche la questione se l’uso di avacopan possa risultare utile ai pazienti che presentano un GFR inferiore a 15”, hanno aggiunto i ricercatori, sottolineando che “questi pazienti presentano il rischio più elevato di malattia renale allo stadio terminale e di mortalità e hanno bisogno di terapie efficaci che riducano questi rischi e le loro conseguenze a valle”.
Per verificare questa ipotesi sono necessarie ulteriori ricerche su questo sottogruppo di pazienti più complicati.
Bibliografia
Cortazar FB et al. Renal Recovery for Patients with Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibody-Associated Vasculitis and Low estimated GFR in the ADVOCATE Trial of Avacopan. Kidney International Reports, 2023
Leggi
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468024923000487