Nei pazienti con granulomatosi con poliangite, chi inizia la terapia di induzione con rituximab ha maggiori probabilità di raggiungere la remissione
Nei pazienti con granulomatosi con poliangite (GPA), quelli che iniziano la terapia di induzione con rituximab hanno maggiori probabilità di raggiungere la remissione rispetto a quelli che iniziano la terapia con ciclofosfamide. Queste le conclusioni di uno studio recentemente pubblicato su JAMA Network Open che potrebbero indirizzare la scelta terapeutica dl farmaco di induzione della remissione in questo sottogruppo di pazienti con vasculite ANCA-associata (AAV).
Razionale e disegno dello studio
La granulomatosi con poliangite (GPA), tra le diverse vasculiti ANCA-associate (AAV), è una condizione clinica caratterizzata da infiammazione granulomatosa, che di solito coinvolge il tratto respiratorio superiore e inferiore, con frequente glomerulonefrite necrotizzante e con proteinasi 3 (PR3) che funge da bersaglio degli anticorpi ANCA nella maggior parte dei pazienti con malattia attiva.
Il trattamento di induzione della remissione per l’AAV di nuova insorgenza, pericolosa a livello degli organi e potenzialmente letale, prevede il ricorso al trattamento con glucocorticoidi (GC) con ciclofosfamide o rituximab.
La diagnosi di GPA, rispetto a quella di poliangiite microscopica, si associa a minori probabilità di raggiungimento della remissione completa – definita come assenza di evidenza di attività clinica della malattia, in assenza di trattamento con GC – e ad un rischio più elevato di recidive.
Analogamente, la positività ai PR3-ANCA, rispetto alla positività alla mieloperossidasi (MPO)-ANCA, si associa in modo indipendente ad un rischio più elevato di recidive.
“Alcuni trial clinici randomizzati – ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio – hanno dimostrato la non inferiorità di rituximab rispetto alla ciclofosfamide per l’induzione della remissione nelle AAV gravi, con nessuno dei due trattamenti che presenta un vantaggio specifico per la GPA nelle analisi aggiustate per la presenza di fattori confondenti. Tuttavia, un’analisi post hoc dei dati di uno di questi trial ha mostrato che i pazienti con PR3-AAV trattati con rituximab hanno raggiunto la remissione completa a 6 mesi più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con ciclofosfamide. Lo studio, però, aveva come limite il contemporaneo arruolamento di pazienti con GPA e poliangite microscopica, nonché la ridotta numerosità del campione di pazienti considerato, in ragione della rarità di queste AAV.
Di qui l’importanza di affidarsi anche a dati provenienti da registri pazienti per integrare i dati degli studi clinici randomizzati nella valutazione dell’efficacia dei farmaci prescritti nella pratica corrente.
Per confermare l’ipotesi della maggiore efficacia di rituximab rispetto a ciclofosfamide nel raggiungere la remissione di malattia in pazienti con GPA, i ricercatori hanno messo a punto uno studio osservazionale che ha messo a confronto l’efficacia del rituximab rispetto alla ciclofosfamide nell’indurre la remissione in un ampio numero di pazienti non selezionati con GPA.
Utilizzando dati provenienti da 32 ospedali francesi, i ricercatori hanno incluso pazienti con GPA di nuova diagnosi o recidiva, definendo la malattia attiva con un punteggio BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) pari o superiore a tre. I pazienti, inoltre, dovevano essere stati sottoposti a trattamento con rituximab o ciclofosfamide tra il 1° aprile 2008 e il 1° aprile 2018.
Costituivano motivo di esclusione dallo studio:
1) il riscontro di una malattia autoimmune associata o di una neoplasia attiva o pregressa;
2) un trattamento pregresso con rituximab o ciclofosfamide entro 4 mesi dall’arruolamento;
3) una storia di eventi avversi correlati alla terapia
4) un quadro di GPA limitato
I ricercatori hanno confrontato i dati dei pazienti che erano stati trattati con rituximab o ciclofosfamide e li hanno suddivisi in gruppi a seconda dell’intervento ricevuto per primo. Una volta raggiunta la remissione, i pazienti sono stati sottoposti a terapia di mantenimento con azatioprina, metotrexato o con dosi ridotte di rituximab.
L’outcome primario dello studio era rappresentato dalla percentuale di pazienti che avevano raggiunto la remissione a 6 mesi. Tra gli endpoint secondari, invece, vi erano le percentuali di pazienti che avevano raggiunto un punteggio BVAS pari a zero a 6 mesi e la safety a 6 mesi.
Risultati principali
Sono stati inclusi nell’analisi 194 pazienti, di cui 61 in trattamento con rituximab e 133 con ciclofosfamide.
I pazienti avevano un’età media di 54 anni (SD: 15). Centodieci uomini (56,7%) e 165 donne (85,1%) avevano ricevuto una diagnosi recente di malattia. Erano disponibili I dati sulla positività agli anticorpi ANCA diretti contro la proteinasi-3 per l’80,8% dei pazienti dello studio.
Dall’analisi dei dati è emerso che il 73,1% dei pazienti trattati con rituximab ha raggiunto la remissione a 6 mesi, rispetto al 40,1% del gruppo ciclofosfamide (RR = 1,82; IC95%: 1,22-2,73), con una differenza di rischio del 33% (IC95%: 12,2% – 53,8%).
I ricercatori hanno osservato risultati simili in un sottogruppo di 165 pazienti con GPA di nuova diagnosi e in quelli con un trattamento più recente. Nel sottogruppo di 27 pazienti con GPA mieloperossidasi-ANCA-positiva, 8 su 10 utilizzatori di rituximab e 8 su 17 utilizzatori di ciclofosfamide hanno raggiunto l’endpoint primario (RR non ponderato = 1,73; IC95%:0,96-3,11).
Riassumendo
In conclusione, in questo studio di efficacia comparativa basato sui dati clinici di 194 pazienti affetti da GPA, l’impiego di rituximab come terapia di induzione è risultato associato ad un numero significativamente maggiore di eventi di raggiungimento della remissione con una dose di prednisone pari o inferiore a 10 mg/d rispetto alla ciclofosfamide.
Lo studio, pertanto, dimostra l’utilità del ricorso ai registri delle malattie rare e agli studi di efficacia comparativa real life per integrare i dati di efficacia dei trial clinici randomizzati relativi al trattamento di queste condizioni cliniche molto rare.
Bibliografia
Puéchal X et al; French Vasculitis Study Group. Rituximab vs Cyclophosphamide Induction Therapy for Patients With Granulomatosis With Polyangiitis. JAMA Netw Open. 2022 Nov 1;5(11):e2243799. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.43799. PMID: 36441554; PMCID: PMC9706346.
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