Lo studio di fase 3 ENHANCE-1 ha valutato l’impiego del farmaco sperimentale ensifentrina come terapia di mantenimento in pazienti affetti da BPCO
Sono stati resi noti alla stampa i risultati dello studio di fase 3 ENHANCE-1 che ha valutato l’impiego del farmaco sperimentale ensifentrina come terapia di mantenimento in pazienti affetti da Bpco (1). Dai risultati è emerso che il trial ha soddisfatto sia l’endpoint primario che gli endpoint secondari chiave previsti dal protocollo dello studio, dimostrando miglioramenti significativi della funzione polmonare, dei sintomi e di alcune misure legate alla qualità della vita.
Ensifentrina, inoltre, ha ridotto in modo sostanziale il tasso e il rischio di esacerbazioni di BPCO ed è risultato ben tollerato sia a 24 che a 48 settimane.
Alla luce di questi risultati e di quelli dello studio gemello ENHANCE-2 (2), resi noti alla fine dell’estate, Verona Pharma, l’azienda responsabile dello sviluppo di questo farmaco, ha dichiarato l’intenzione di presentare il dossier di registrazione di questo nuovo farmaco alla Fda per il trattamento della Bpco entro la prima metà del prossimo anno.
Informazioni su ensifentrina
Ensifentrina è il primo esponente di una classe di farmaci, gli inibitori duali selettivi delle fosfodiesterasi 3 e 4 (PDE3 e 4), in grado di combinare proprietà broncodilatatorie e antinfiammatorie; in questo modo si configura come un possibile trattamento efficace per la Bpco e per altre malattie respiratorie, come asma e fibrosi cistica.
È stato progettato per massimizzare l’efficacia e ridurre gli eventi avversi attraverso un’elevata selettività per le fosfodiesterasi 3 e 4 (PDE3 e PDE4) rispetto ad altri enzimi e recettori, così da minimizzare gli effetti fuori bersaglio. La somministrazione diretta ai polmoni tramite inalazione ha lo scopo di massimizzare l’esposizione polmonare alla molecola, riducendo al minimo la distribuzione sistemica e i potenziali eventi avversi. Negli studi clinici che hanno coinvolto oltre 1.400 pazienti il farmaco è stato ben tollerato.
Ensifentrina, inoltre, attiva anche il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), utile per ridurre la viscosità delle mucose e per migliorare la clearance mucociliare; per questi motivi si candida ad essere anche una possibile nuova opzione terapeutica per il trattamento di questa condizione clinica.
Informazioni sugli studi ENHANCE e sul disegno dello studio ENHANCE-1
ENHANCE-1 (Ensifentrine as a Novel inHAled Nebulized COPD thErapy), come lo studio ENHANCE-2, è un trial clinico randomizzato e controllato vs. placebo, condotto in doppio cieco, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di ensifentrina nebulizzata, sia in monoterapia che come terapia add on ad un singolo broncodilatatore (LAMA o LABA) rispetto a placebo.
Quasi il 20% dei pazienti dei pazienti dei due trial era stato sottoposto anche a trattamento con ICS.
I due trial hanno replicato le misure di efficacia e di sicurezza a 24 settimane. ENHANCE-1, però, ha anche valutato la safety a più lungo termine (48 settimane). Ciascuno dei due trial aveva incluso, approssimativamente, 800 pazienti con Bpco sintomatica, di grado moderato-severo, residenti principalmente negli Usa e in Europa.
I pazienti di entrambi gli studi erano stati randomizzati al trattamento con una dose nebulizzata (3 mg) di ensifentrina o con placebo due volte al giorno per 24 settimane nel trial ENHANCE-2 e per 24 o 48 settimane nello studio ENHANCE-1.
L’endpoint primario era rappresentato dal miglioramento della funzione polmonare con ensifentrina, misurato come AUC da 0 a 12 ore della FEV1 media post-somministrazione a 12 settimane. Tra gli endpoint secondari chiave misurati vi erano quelli relativi alla funzione polmonare (FEV1 al picco e diurna “a valle”), ai sintomi e alla qualità della vita fino a 24 settimane (SGRQ e E-RS), nonché le esacerbazioni a 24 settimane.
Quanto, alla safety, questa è stata valutata sia a 24 settimane in entrambi gli studi che a 48 settimane nello studio ENHANCE-1.
Entrando nello specifico dello studio ENHANCE-1, sul totale della popolazione in studio, costituita da 763 pazienti, il 66% di questi era stato sottoposto a terapia di background per la Bpco basata sull’impiego di un LAMA o un LABA mentre il 21% di questi pazienti era stato trattato anche con ICS in concomitanza con il trattamento con un LAMA o un LABA.
Highlights dei risultati principali
Endpoint primario
La variazione, corretta con il placebo, dell’AUC della FEV1 media (0-12 ore post-dose) dal basale alla settimana 12 è stata di 87 ml con ensifentrina (p<0,0001).
Il trattamento si è dimostrato efficace in modo consistente in tutti i sottogruppi di pazienti dello studio raggruppati in base al genere, all’età, allo status di fumatore, alla severità della Bpco, alla terapia di background, all’impiego di ICS, alla presenza di bronchite, alla reversibilità di FEV1 e alla regione geografica di appartenenza.
Endpoint secondari chiave
L’incremento, corretto con il placebo, della FEV1 al picco, è stato di 147 ml (p<0,0001) 0-4 ore post-dose a 12 settimane dall’inizio del trial. E’ stato rilevato un miglioramento rispetto al basale dei sintomi diurni, misurati in base al punteggio totale E-RS, di entità superiore alla differenza minima clinicamente importante (MCID) di -2 unità, insieme ad un miglioramento statisticamente significativo, in confronto a placebo, a 24 settimane. I miglioramenti osservati sono stati precoci e sostenuti, raggiungendo la significatività statistica rispetto al placebo a 6, 12 e a 24 settimane.
Inoltre si è avuto un miglioramento rispetto al basale della QoL, misurato dal punteggio totale SGRQ nel gruppo ensifentrina, di entità superiore alla MCID di -4 unità, insieme ad un miglioramento statisticamente significativo, in confronto a placebo, a 24 settimane.
Anche in questo caso, i miglioramenti di QoL osservati sono stati precoci e sostenuti, raggiungendo la significatività statistica rispetto al placebo a 6, 12 e a 24 settimane.
Da ultimo, l’incremento, corretto con il placebo, della FEV1 mattutina “a valle” è stato pari a 35 ml (p=0,0421) a 12 settimane, suffragando il ricorso alla doppia somministrazione giornaliera di farmaco.
Esacerbazioni
Nei pazienti trattati con ensifentrina è stata documentata una riduzione del 36% del tasso di esacerbazioni moderate o gravi di Bpco nell’arco di 24 settimane (p=0,0505) rispetto a quelli che erano stati randomizzati a placebo.
Il trattamento con ensifentrina ha ridotto significativamente del 38% il rischio di esacerbazione moderata/grave, misurato in base al tempo alla prima esacerbazione, rispetto al placebo (p=0,0378).
Nei dati di esacerbazione raccolti in pool da ENHANCE-1 e ENHANCE-2, il trattamento con ensifentrina è risultato associato ad una riduzione del 40% del tasso di esacerbazioni moderate o gravi della Bpco nell’arco di 24 settimane (p=0,0012) rispetto a coloro che erano stati randomizzati a placebo. Inoltre, ensifentrina ha ridotto significativamente del 41% il rischio di esacerbazione moderata/grave, misurato in base al tempo alla prima esacerbazione, rispetto al placebo (p=0,0008).
Safety
Il trattamento con ensifentrina è risultato ben tollerato e associato ad un numero ridotto di eventi avversi, che si sono manifestati nell’1% dei pazienti sia a 24 che a 48 settimane.
Riassumendo
In conclusione, I risultati dello studio ENHANCE-1 hanno confermato quelli positivi dello studio ENHANCE-2: il trattamento con ensifentrina è risultato associato, ancora una volta, a miglioramenti significativi della funzione polmonare, della sintomatologia e della qualità della vita di pazienti con Bpco, con una riduzione del 36% del tasso di esacerbazioni di malattia a 24 settimane e un buon profilo di safety che si è mantenuto fino a 48 settimane.
Nel commentare i risultati del trial, Antonio Anzueto, MD, professore di medicina e capo sezione di pneumologia presso il South Texas Veterans Healthcare System, ha dichiarato: “Questi risultati entusiasmanti suffragano il potenziale di ensifentrina come farmaco “first in class” di una nuova classe di molecole in grado di combinare proprietà broncodilatatorie e anti-infiammatorie (FANS) nel trattamento della Bpco. La riduzione del 36% del tasso di esacerbazioni osservata in 24 settimane nei pazienti sintomatici è davvero impressionante. Insieme ai significativi miglioramenti della funzionalità polmonare, dei sintomi e della qualità della vita, nonché al favorevole profilo di sicurezza, tali dati fanno ben sperare nella prrossima disponibilità, con ensifentrina, di una nuova opzione terapeutica in grado di cambiare il paradigma terapeutico nei pazienti affetti da BPCO.”
Bibliografia
1) Comunicato stampa