Epatite B e HIV: terapia con bictegravir 50 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamide 25 mg compresse dà ottimi risultati
Presentati alla 24a International AIDS Conference (AIDS 2022) i dati che dimostrano che BIC/FTC/TAF (bictegravir 50 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamide 25 mg compresse, B/F/TAF) è un’opzione terapeutica altamente efficace per un’ampia gamma di persone con HIV, inclusi individui con coinfezione da HIV/epatite B (HBV).
I risultati preliminari dello studio clinico ALLIANCE, che ha valutato BIC/FTC/TAF negli adulti con coinfezione da HIV/HBV naїve alla terapia, mostrano una potenziale soppressione dell’HBV e dell’HIV comparabile rispetto a un regime alternativo per l’HIV. Inoltre, i risultati a 5 anni di due studi di fase III hanno ulteriormente dimostrato l’efficacia duratura di BIC/FTC/TAF, il profilo di sicurezza e l’elevata barriera alla resistenza negli adulti con HIV che iniziano la terapia.
HIV e HBV
La coinfezione HIV/HBV è un’importante minaccia per la salute pubblica globale che aumenta la morbilità e la mortalità rispetto a una sola infezione. L’HBV colpisce circa l’8% delle persone con HIV a livello globale e i tassi di coinfezione HIV/HBV possono raggiungere il 25% nelle aree in cui entrambi i virus sono endemici, come l’Asia. In alcune zone dell’Asia, l’HBV è endemico e si prevede che il 70% della popolazione presenti prove sierologiche di infezione attuale o pregressa. Poiché ogni virus influisce sulla storia naturale dell’altro e sulla risposta alla terapia, la coinfezione HIV/HBV richiede una ricerca specifica.
Nel corso di anni o decenni, l’epatite B cronica può portare a gravi malattie epatiche, tra cui cirrosi, cancro al fegato e necessità di trapianto di fegato. Le persone con coinfezione da HIV e HBV sperimentano in media una progressione più rapida della malattia epatica e sono a maggior rischio di gravi complicazioni rispetto a quelle con la sola epatite B.
“Il decorso clinico dell’epatite B nelle persone che vivono con l’HIV è caratterizzato da una progressione accelerata della malattia epatica”, ha dichiarato il presidente eletto della Società Internazionale per l’AIDS, professor Sharon Lewin, del Peter Doherty Institute for Infection and Immunity di Melbourne, in occasione di un incontro con i media dell’AIDS 2022.
Alcuni antiretrovirali utilizzati per il trattamento dell’HIV – lamivudina, emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato (TDF) e tenofovir alafenamide (TAF) – sono attivi anche contro l’HBV. Sono componenti di diverse co-formulazioni antiretrovirali ampiamente utilizzate. Le linee guida per il trattamento raccomandano che le persone con coinfezione da HIV e HBV includano questi farmaci doppiamente attivi nel loro regime.
Il trattamento antivirale per l’epatite B sopprime la replicazione dell’HBV, riducendo l’infiammazione epatica e riportando i livelli degli enzimi epatici alla normalità. Il trattamento può talvolta portare alla perdita degli antigeni dell’epatite B e alla produzione di anticorpi (sieroconversione), ma questo fenomeno è molto meno comune. La perdita dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) è considerata una cura funzionale.
I dati di ALLIANCE – uno studio di fase III, tuttora in corso, che sta valutando BIC/FTC/TAF rispetto a dolutegravir 50 mg (DTG) + emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, F/TDF, DTG+F/TDF – hanno dimostrato l’efficacia di entrambi i regimi antiretrovirali negli adulti con coinfezione da HIV/HBV che iniziano il trattamento. I risultati della settimana 48 mostrano che BIC/FTC/TAF ha dimostrato una soppressione superiore in termini di HBV DNA. Infatti, i partecipanti che hanno iniziato il trattamento con BIC/FTC/TAF hanno mostrato una superiore soppressione dell’HBV DNA (<29 UI/mL) (63% vs. 43%, p=0,0023) e della sieroconversione dell’HBeAg (23% vs. 11%, p=0,031) rispetto a DTG+F/TDF.
I risultati della settimana 48 hanno anche mostrato che i partecipanti che hanno iniziato il trattamento con BIC/FTC/TAF o DTG+F/TDF avevano entrambi tassi elevati simili di soppressione dell’HIV (HIV-1 RNA <50 copie/ml). I partecipanti che hanno iniziato il trattamento con BIC/FTC/TAF o DTG+F/TDF hanno, infatti, mostrato tutti elevati tassi di soppressione dell’HIV alla settimana 48 (95% vs 91%; IC 95%: 2,5-10,8%, p=0,21), con aumenti medi dal basale della conta delle cellule CD4 rispettivamente pari a 200 e 175 cellule/μl. Lo studio ALLIANCE continuerà in cieco fino alla settimana 96, per determinare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine.
“ALLIANCE è uno studio clinico di landmark, che indaga le risposte specifiche al trattamento degli adulti con coinfezione da HIV/HBV – ha affermato Anchalee Avihingsanon, Senior Researcher, HIV-NAT, Thai Red Cross AIDS Research Center, Thailandia. “Le epidemie di HIV emergenti nelle aree ad alto tasso di HBV come l’Asia stanno provocando un aumento del numero di persone con coinfezione da HIV/HBV. Questo studio inclusivo e rappresentativo ha arruolato e trattato partecipanti provenienti da 11 diverse aree geografiche, con l’88% dei partecipanti di origine asiatica, potenziando in tal modo la disponibilità di dati provenienti dalle comunità più colpite”.
Lo studio multicentrico ALLIANCE ha arruolato per quattro anni partecipanti (n=243: BIC/FTC/TAF n=121; DTG+F/TDF n=122) provenienti da Asia (n=214, 88% asiatici), Europa, Nordamerica e America Latina. Ulteriori risultati dello studio hanno mostrato che i partecipanti che hanno iniziato il trattamento con BIC/FTC/TAF hanno avuto una perdita dell’antigene HBsAg (13% vs 6%, p=0,059), una perdita di HBeAg (26% vs 14%, p=0,055) e una normalizzazione dell’alanina aminotransferasi (ALT) (73% vs 55%, p=0,066) (criteri AASLD) numericamente più elevate. Gli esiti di sicurezza sono stati simili tra i bracci BIC/FTC/TAF e DTF+F/TDF. Gli eventi avversi (EA) hanno incluso infezioni delle vie respiratorie superiori (17% vs 11%), COVID-19 (13% vs 11%), piressia (9% vs 12%), aumento delle ALT (7% vs 11%) e nasofaringite (11% vs 4%). In 11 partecipanti si sono verificate flare di ALT (elevazioni a ≥2 visite successive al basale) (n=7: BIC/FTC/TAF vs n=4: DTG+F/TDF). L’uso di BIC/FTC/TAF in soggetti con coinfezione da HIV/HBV è sperimentale, e la sicurezza e l’efficacia di questo utilizzo non sono state stabilite.
Altri dati su BIC/FTC/TAF
Alla conferenza AIDS 2022, Gilead ha presentato ulteriori dati su BIC/FTC/TAF. I dati cumulativi a 5 anni hanno dimostrato l’efficacia sostenuta e la soppressione virale duratura di BIC/FTC/TAF come terapia di prima linea nelle persone con HIV. Non sono stati rilevati casi di fallimento virologico dovuto a resistenza emergente nell’analisi di entrambi gli studi, a ulteriore dimostrazione del profilo di efficacia e tollerabilità di BIC/FTC/TAF per il trattamento dell’HIV-1 in pazienti adulti naïve al trattamento con ART.
Inoltre, i risultati dell’analisi aggregata degli Studi 1489 e Studio 1490 hanno mostrato che il 99% dei partecipanti che hanno iniziato il trattamento con BIC/FTC/TAF e sono rimasti nello studio per tutte le 240 settimane hanno raggiunto e mantenuto una carica virale non rilevabile (HIV-1 RNA <50 copie/ml) per cinque anni di follow-up (settimana 240, 1489: n=208/213; 1490: n=218/219, dati mancanti esclusi dall’analisi). Oltre agli alti tassi di soppressione virologica, i partecipanti hanno ottenuto un aumento mediano della conta di CD4 di 317 cellule/μl alla settimana 240. I dati supportano l’utilizzo a lungo termine di BIC/FTC/TAF, in assenza di alterazioni significative dei marcatori metabolici, ossei e renali.
I dati a lungo termine degli studi 1489 e 1490 rafforzano ulteriormente il profilo di sicurezza di BIC/FTC/TAF. In entrambi gli studi, 10 partecipanti (n=10/634) hanno manifestato un evento avverso correlato al farmaco in studio che ha portato all’interruzione del farmaco. I risultati hanno dimostrato un impatto minimo sugli esiti di densità minerale ossea (BMD) nel corso dei cinque anni. Le variazioni percentuali medie della BMD dell’anca e della colonna vertebrale fino alla settimana 240 nei partecipanti che ricevevano BIC/FTC/TAF non hanno superato il -0,6%.
Durante i 5 anni, in entrambi gli studi sono state osservate variazioni mediane numericamente piccole di eGFR e rapporti colesterolo totale:HDL stabili. Tra i partecipanti allo studio, la variazione mediana di peso dal basale alla settimana 240 è stata di 6,1 kg, coerentemente con i dati presentati in precedenza. L’inizio della terapia porta generalmente a un aumento di peso nelle persone con HIV che non hanno una storia di trattamento precedente. Una parte di questo aumento è almeno parzialmente attribuibile a un effetto di ritorno alla salute; tuttavia, l’aumento di peso è di natura multifattoriale.
Sebbene sia spesso attribuito a farmaci specifici, tra cui gli inibitori dell’integrasi e TAF, un numero crescente di prove suggerisce che questi farmaci non causano un aumento di peso, essendo invece “weight neutral”.
Lo studio clinico ALLIANCE (NCT03547908)
ALLIANCE è uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia di BIC/FTC/TAF o DTG+F/TDF (con placebo) in adulti che iniziano il trattamento per la coinfezione da HIV/epatite B (HBV). Gli endpoint primari hanno valutato la percentuale di adulti con soppressione dell’HIV-1 RNA (<50 copie/ml) e la percentuale di adulti con soppressione dell’HBV DNA plasmatico (<29 UI/ml) alla settimana 48. Gli endpoint secondari includeranno l’efficacia di BIC/FTC/TAF rispetto a DTG+F/TDF nell’ottenimento della soppressione dell’HIV-1 RNA (<50 copie/ml), della soppressione dell’HBV DNA (< 29 UI/ml) e della sicurezza e tollerabilità dei due bracci di trattamento alla settimana 96. Alla settimana 48 e alla settimana 96 vengono valutate la normalizzazione delle ALT e la perdita di HBsAg.
Avihingsanon A et al. Week 48 Results of a Phase 3 Randomized Controlled Trial of Bictegravir/Emtricitabine/Tenofovir alafenamide (B/F/TAF) vs Dolutegravir + Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (DTG+F/TDF) as Initial Treatment in HIV/HBV-Coinfected Adults (ALLIANCE). 24th International AIDS Conference, Montreal, abstract OALBX0105, 2022.
Gli studi clinici 1489 e 1490
Gli studi 1489 e 1490 sono sperimentazioni cliniche di fase III, randomizzate, in doppio cieco, con controllo attivo. Per 144 settimane, partecipanti naïve al trattamento hanno ricevuto in cieco BIC/FTC/TAF (n=634) o una triplice terapia contenente dolutegravir (n=640). L’endpoint primario era la percentuale di adulti con HIV-1 RNA <50 copie/ml alla settimana 48, utilizzando l’algoritmo snapshot della FDA. Gli endpoint secondari includevano l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità valutate fino alle settimane 96 e 144. Oltre la settimana 144, i partecipanti hanno potuto ricevere BIC/FTC/TAF in una fase di estensione attiva in aperto per un periodo massimo di 96 settimane.