Mieloma multiplo recidivato: con l’aggiunta di isatuximab a carfilzomib-desametasone sopravvivenza libera da progressione per 3 anni secondo nuovi studi
I risultati finali dello studio clinico di Fase 3 IKEMA che ha valutato isatuximab in combinazione con carfilzomib e desametasone (Kd) hanno dimostrato una sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) di 35.7 mesi (Hazard Ratio [HR] 0,58; 95% Intervallo di Confidenza [CI]: da 25,8 a 44,0; n=179), rispetto ai 19,2 mesi raggiunti dai pazienti trattati con il solo regime Kd (95% CI: da 15,8 a 25,1; n=123), come valutato da un comitato di revisione indipendente. Questi risultati, presentati al Controversies in Multiple Myeloma World Congress, rappresentano la più lunga mPFS mai registrata in studi che hanno valutato un backbone di inibitori del proteasoma in seconda linea di trattamento per il mieloma multiplo (MM) recidivato. Questi dati sono stati presentati anche alla European Society for Medical Oncology il 19 e 20 maggio.
Maria Teresa Petrucci, MD, Ematologia, Azienda Policlinico Umberto I, Sapienza Università di Roma, ha dichiarato al riguardo: “Il mieloma multiplo è caratterizzato da numerose recidive tali da rendere necessario avere a disposizione sempre più opzioni terapeutiche che permettano di prolungare la sopravvivenza libera da malattia dei nostri pazienti. In considerazione delle brevi durate di remissione nelle fasi più avanzate di malattia, è fondamentale avere terapie di seconda linea sempre più efficaci tali da garantire ai pazienti un periodo di tempo di remissione più lungo sin dalla prima recidiva. L’associazione di isatuximab con carfilzomib e desametasone ha prolungato la sopravvivenza libera da progressione di malattia dei pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato, risultato ottenuto in modo consistente in tutti i sottogruppi di pazienti inseriti in questo studio. Questa analisi aggiornata rafforza il potenziale di isatuximab come nuovo standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo recidivato”.
Un’analisi della PFS, fatta sulla base delle raccomandazioni della Food and Drug Administration statunitense sulle regole di censura del dato, applicate nelle informazioni di prescrizione approvate negli Stati Uniti, ha mostrato una mPFS di 41,7 mesi per isatuximab aggiunto a Kd (terapia in combinazione) rispetto a 20,8 mesi nei pazienti trattati con il solo regime Kd (HR 0,59; 95% CI: 27,1 a Non calcolabile [NC]).
Il tempo al trattamento successivo per i pazienti trattati con la terapia combinata con isatuximab è stato di 44,9 mesi (HR 0,55; 95% CI: da 31,6 a NC) rispetto a quelli trattati con il solo regime Kd a 25 mesi (95% CI: da 17,9 a 31,3). Il tempo al trattamento successivo ha misurato l’intervallo dalla data di randomizzazione alla data di inizio della successiva linea di terapia, consentendo così di misurare il periodo di beneficio terapeutico.
Peter C. Adamson, MD, Global Head of Oncology Clinical Development and Pediatric Innovation, Sanofi, ha commentato: “Osservare una sopravvivenza libera da progressione di oltre tre anni in pazienti con mieloma multiplo recidivato per cui isatuximab è stato aggiunto a una terapia a base di inibitori del proteasoma non ha precedenti e rafforza la nostra fiducia in questa terapia come potenziale miglior anticorpo anti-CD38 della categoria.”
La sicurezza e la tollerabilità di isatuximab osservate in questa analisi sono coerenti con il profilo di sicurezza di isatuximab in altri studi clinici, senza che siano stati osservati nuovi segnali di sicurezza. Per i gruppi isatuximab in terapia combinata e Kd, gli eventi avversi più comuni sono stati reazione correlata all’infusione (45,8%, 3,3%), diarrea (39,5%, 32%), ipertensione (37,9%, 35,2%), infezione delle vie respiratorie superiori (37,3%, 27%), fatigue (31,6%, 20,5%), dispnea (30,5%, 22,1%), polmonite (27,1%, 21,3%), mal di schiena (25,4%, 21,3%), insonnia (25,4%, 24,6%) e bronchite (24,3%, 12,3%). L’esposizione al trattamento nel braccio della terapia combinata con isatuximab è stata di 30 settimane più lunga rispetto al braccio di controllo. Eventi avversi emergenti durante il trattamento (TEAEs) di grado ≥ 3 sono stati riportati nell’83,6% dei pazienti trattati con la terapia combinata con isatuximab e nel 73% di quelli trattati con la sola terapia Kd. I TEAE gravi sono stati maggiori nel braccio della terapia combinata con isatuximab rispetto al solo Kd (70,1% contro 59,8%). Non è stata osservata alcuna differenza aggiustando il dato sulla base del tempo di esposizione ai due trattamenti.
Questi risultati saranno discussi con le autorità regolatorie in una data futura.
Lo studio IKEMA
Lo studio clinico di Fase 3 IKEMA, randomizzato, multicentrico e in aperto, ha arruolato 302 pazienti con MM recidivato in 69 centri di 16 Paesi. Tutti i partecipanti allo studio avevano ricevuto da una a tre precedenti terapie anti-mieloma. Durante lo studio, isatuximab è stato somministrato tramite infusione endovenosa alla dose di 10mg/kg una volta alla settimana per quattro settimane, poi a settimane alterne per cicli di 28 giorni, in combinazione con carfilzomib due volte alla settimana alla dose di 20/56mg/m2 e desametasone alla dose standard per tutta la durata del trattamento. L’endpoint primario di IKEMA era la sopravvivenza libera da progressione della malattia. Gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta globale, il tasso di risposta completa o migliore, il tasso di risposta parziale molto buona o migliore, il tasso di negatività della malattia residua minima, la sopravvivenza globale e la sicurezza.
Isatuximab
Isatuximab è un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio un epitopo specifico sul recettore CD-38 delle cellule tumorali. È progettato per agire attraverso molteplici meccanismi d’azione, tra cui la morte programmata delle cellule tumorali (apoptosi) e l’attività immunomodulante. Il CD38 è altamente e uniformemente espresso sulla superficie delle cellule affette da mieloma multiplo, tanto da essere un potenziale bersaglio per le terapie a base di anticorpi come isatuximab.
Sulla base dello studio di Fase 3 ICARIA-MM, isatuximab è approvato in diversi Paesi, tra cui gli Stati Uniti e l’Unione Europea (in Italia il farmaco ha ottenuto la rimborsabilità nell’ottobre 2021), in combinazione con pomalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti con MM refrattario recidivato (RRMM) che hanno ricevuto ≥2 terapie precedenti, tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma. Sulla base dello studio di Fase 3 IKEMA, isatuximab è anche approvato in diversi Paesi (in Italia il farmaco ha ottenuto la rimborsabilità nell’aprile scorso) in combinazione con carfilzomib e desametasone, tra cui negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con RRMM che hanno ricevuto 1-3 linee di terapia precedenti e nell’Unione Europea per pazienti con MM che hanno ricevuto almeno una terapia precedente. Negli Stati Uniti, il nome generico di isatuximab è isatuximab-irfc, con irfc come suffisso designato in conformità alla Nonproprietary Naming of Biological Products Guidance for Industry pubblicata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense.
Lo sviluppo clinico di isatuximab prosegue con diversi studi clinici di Fase 3 in corso, in combinazione con gli attuali trattamenti standard nell’ambito del continuum terapeutico del MM. È inoltre in fase di studio per il trattamento di altre neoplasie ematologiche e tumori solidi. La sicurezza e l’efficacia di questi ulteriori impieghi non sono state esaminate da alcuna autorità regolatoria a livello mondiale.
Il mieloma multiplo
Il MM è la seconda neoplasia ematologica più comune, con oltre 130.000 nuove diagnosi di MM all’anno in tutto il mondo, circa 39.000 in Europa. Nonostante i trattamenti disponibili, il MM rimane un tumore maligno incurabile che, si accompagna ad un significativo impatto sulla vita dei pazienti, per lo più anziani. Poiché il MM è incurabile, la maggior parte dei pazienti va incontro a una ricaduta. Il mieloma multiplo si definisce recidivato quando si ripresenta dopo un trattamento o un periodo di remissione; è invece refrattario quando non risponde o smette di rispondere alla terapia.