Malattia cardiovascolare aterosclerotica: clopidogrel alternativo all’aspirina secondo i risultati di una nuova meta-analisi
Una terapia antipiastrinica più aggressiva con un inibitore P2Y12 – clopidogrel o ticagrelor – per la prevenzione secondaria è associata a un minor rischio di eventi aterotrombotici rispetto all’aspirina, il tutto senza un aumentato rischio di sanguinamento. È quanto mostra una nuova meta-analisi pubblicata su “European Heart Journal Open”.
I ricercatori dicono che è tempo che i medici vadano oltre la monoterapia con aspirina durante la fase cronica del trattamento per i pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica, osservando che l’aspirina è stata a lungo considerata insostituibile in questa particolare area.
«Per i cardiologi, così come gli internisti che si prendono cura dei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica, una volta completato il trattamento acuto con doppia terapia antipiastrinica (DAPT), la domanda è cosa dovremmo fare a lungo termine?» spiegano i ricercatori, coordinati da Arman Qamar, del NorthShore University Health System di Evanston.
«Sembriamo pensare che se un paziente ha una malattia aterosclerotica c’è qualcosa di irrinunciabile nell’aspirina. Il ‘dogma’ è che si deve restare in trattamento a lungo termine, ma l’aspirina non è un farmaco scevro di rischi» affermano.
Rischio di sanguinamento a confronto
Clopidogrel, aggiungono, è un agente antipiastrinico più potente, anche se c’è la preoccupazione che il suo uso possa portare a più sanguinamento. Tuttavia, il tipo più comune di sanguinamento che i medici incontrano è il sanguinamento gastrointestinale e l’aspirina è nota per causare erosione gastrointestinale o ulcerazione peptica. Quando si verificano questi sanguinamenti, tutti i farmaci vengono interrotti, il che pone i pazienti ad un rischio significativamente aumentato di eventi aterotrombotici.
«Pensiamo che sia tempo di andare oltre l’aspirina» dicono Qamar e colleghi. «Se si ha un paziente che è in DAPT con aspirina e clopidogrel e completa l’anno, si toglierà dall’aspirina e si continuerà con clopidogrel. Alla fine, però, è molto importante guardare sia al rischio trombotico che al rischio di sanguinamento: questo è ciò che significa medicina personalizzata».
Giulio Stefanini, dell’Università Humanitas di Milano, che ha eseguito una meta-analisi simile nel 2020, ha detto che clopidogrel è raramente usato come monoterapia nella prevenzione secondaria, un fatto che può essere attribuito alla tradizione o alle abitudini tra i medici.
«Le persone sono abituate a usare l’aspirina e non sono desiderose di cambiare la loro strategia» ha commentato. «Dall’altra parte, le prove non sono ancora così convincenti. È interessante perché i risultati di questa meta-analisi sono quasi identici a quelli che abbiamo pubblicato su “Lancet” l’anno scorso».
«Se si guardano gli esiti clinici difficili» rileva «c’è una significativa riduzione del rischio di infarto miocardico, ma nessuna differenza in termini di mortalità. La mancanza di una traduzione nella mortalità complessiva potrebbe in qualche modo sollevare dubbi tra i molti professionisti sul beneficio clinico di questa alternativa [clopidogrel]».
Dal trial CAPRIE allo studio HOST-EXAM
La DAPT con un inibitore P2Y12 e aspirina è raccomandata per 12 mesi nei pazienti sottoposti a PCI per sindrome coronarica acuta (ACS) e per 6 mesi dopo intervento coronarico percutaneo (PCI) nei pazienti con coronaropatia (CAD) stabile (la durata della DAPT è più breve nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento).
Nella fase cronica della prevenzione secondaria, le linee guida cliniche considerano clopidogrel un’alternativa all’aspirina in monoterapia, ma è spesso l’aspirina che viene selezionata per l’uso a lungo termine.
Recentemente, lo studio HOST-EXAM della Corea del Sud ha studiato clopidogrel contro aspirina in monoterapia durante il periodo di mantenimento cronico dopo PCI con stent a eluizione di farmaci. In tale studio, l’aspirina ha ridotto significativamente il rischio di un endpoint composito che includeva mortalità per tutte le cause, infarto del miocardio, ictus, riammissione per ACS e sanguinamento BARC-3 o superiore a 24 mesi.
Una delle domande che circondavano HOST-EXAM era il suo disegno, che era in aperto, e la sua generalizzabilità data la popolazione di pazienti asiatici. Per questo motivo, i ricercatori hanno voluto condurre una meta-analisi per affrontare la domanda in un gruppo più ampio di pazienti.
In totale, nove studi con 61.623 pazienti sono stati inclusi nella meta-analisi. Cinque di questi studi hanno testato clopidogrel in monoterapia e quattro hanno testato ticagrelor contro l’aspirina in monoterapia in pazienti con malattia cardiovascolare, cerebrovascolare e delle arterie periferiche.
Gli studi andavano da CAPRIE, che è stato pubblicato nel 1996, a HOST-EXAM, che è stato pubblicato solo l’anno scorso. Gli eventi qualificanti per l’arruolamento includevano ictus (39,5%), ACS (29,9%), sindrome coronarica cronica (20,1%) e malattia delle arterie periferiche (10,5%).
Il rischio di MACE (un composito che includeva ictus, infarto miocardico o mortalità per tutte le cause) è stato ridotto dell’11% tra quelli trattati con P2Y12 in monoterapia rispetto all’aspirina (RR 0,89; IC 95% 0,84-0,95), una riduzione che era coerente indipendentemente dall’inibitore P2Y12 (P = 0,83 per interazione).
La riduzione del MACE è stata guidata da una significativa diminuzione dell’infarto miocardico con P2Y12 in monoterapia (RR 0,81; IC 95% 0,71-0,92). Non vi è stata alcuna differenza significativa fra i trattamenti nel rischio di ictus o mortalità per tutte le cause.
Nelle analisi di sottogruppo basate sull’evento qualificante, la riduzione del MACE con inibitori P2Y12 è stata in gran parte il risultato della riduzione della recidiva dell’evento primario. Non c’era differenza nel rischio di sanguinamento maggiore o sanguinamento tra l’inibitore P2Y12 e l’aspirina in monoterapia, e il rischio di sanguinamento maggiore era simile in tutti i sottogruppi.
Per Stefanini, le future linee guida cliniche dovranno tenere conto di queste nuove scoperte, affermando che sia questa meta-analisi che la loro hanno mostrato che c’era circa un rischio inferiore del 20% di infarto miocardico durante l’uso di clopidogrel in monoterapia. Uno dei punti di forza della nuova meta-analisi – ha specificato – è che incorpora il grande studio HOST-EXAM.
«Penso che la monoterapia con inibitori P2Y12 dovrebbe essere considerata positiva come l’aspirina, lasciando i medici liberi di scegliere ciò che sarebbe l’ideale per i loro pazienti, tenendo conto del rischio di sanguinamento, in particolare del rischio di sanguinamento gastrointestinale» ha detto Stefanini.
Aggirabile il problema dei non-responder
Oltre al rischio di sanguinamento con clopidogrel, Qamar e colleghi sostengono che i medici possono preoccuparsi della risposta del paziente all’inibitore P2Y12. Se un paziente è noto per avere una risposta non ottimale, può essere considerato un altro inibitore P2Y12, come ticagrelor o anche prasugrel, spiegano.
Anche la terapia antipiastrinica personalizzata con genotipizzazione e test di funzionalità piastrinica costituiscono opzioni da tenere presenti. «I non-responder sono una preoccupazione importante, ma abbiamo modi per aggirarla» affermano Qamar e colleghi.
In termini di ciò che deve accadere per convincere i medici a pensare di più alla monoterapia con clopidogrel rispetto all’aspirina, uno studio clinico randomizzato sarebbe l’ideale, scrivono Qamar e coautori, anche se non sono convinto che ciò sia possibile per mancanza di finanziamenti.
Tuttavia, uno studio clinico pragmatico che utilizzi le cartelle cliniche elettroniche potrebbe essere possibile, specificano; qualcosa come il recente studio ADAPTABLE che ha testato l’efficacia comparativa del dosaggio di aspirina da parte dei ricercatori.
«Francamente, mi piacerebbe vedere uno studio randomizzato e controllato su larga scala» ha aggiunto Stefanini, anche se, come Qamar, dubita che accadrà. Ha detto che un potenziale studio sarebbe un confronto tra l’aspirina e l’inibizione della P2Y12 in pazienti ad alto rischio ischemico, come quelli che hanno il diabete o che hanno subito una complessa rivascolarizzazione.
«Potrebbe essere che questo beneficio che vediamo in una popolazione complessiva possa essere più pronunciato, e potremmo vedere un beneficio più sostanziale per quanto riguarda la mortalità. Sarei interessato a vedere un studio del genere» ha detto Stefanini.
Stefanini ha anche osservato che gli altri inibitori di P2Y12, incluso il prasugrel, saranno presto fuori brevetto, quindi l’equazione costo-efficacia cambierà presto. Quando ciò accade, ha detto, potrebbe essere interessante confrontare l’efficacia relativa di questi agenti antipiastrinici più potenti contro l’aspirina in monoterapia nel contesto della prevenzione secondaria.
Riferimento:
Aggarwal D, Bhatia K, Chunawala ZS, et al. P2Y12 inhibitor versus aspirin monotherapy for secondary prevention of cardiovascular events: meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J Open. 2022 Mar 21. doi:10.1093/ehjopen/oeac019 [Epub ahead of print] Link