Artrite reumatoide: arrivano conferme per upadacitinib, efficace e sicuro a 3 anni negli studi SELECT EARLY e COMPARE
Sono stati presentati, nel corso del congresso ACR, nuovi dati a lungo termine (3 anni) sul trattamento dell’artrite reumatoide (AR) con upadacitinib, un JAK inibitore avente azione specifica sulla JAK1. Le analisi a lungo termine degli studi SELECT-EARLY (1) e SELECT-COMPARE (2) infatti, hanno documentato, anche a distanza di 3 anni dall’inizio della terapia con questo farmaco (15 mg) in sottopopolazioni diverse di pazienti con artrite reumatoide (AR) a seconda del trial considerato, il vantaggio di questo trattamento in termini di miglioramento dei segni e dei sintomi di malattia, unitamente all’assenza di emersione di nuovi segnali di safety, rispetto a quelli già noti.
Alcune informazioni su upadacitinib e sui trial del programma SELECT
Upadacitinib, un inibitore selettivo selettivo JAK1, ha un ruolo documentato nella patofisiologia dell’AR di altri disturbi infiammatori mediati dal sistema immunitario. La sua efficacia terapeutica è stata studiata nell’AR nel programma SELECT e in molteplici patologie immunitarie mediate come l’artrite psoriasica, la malattia di Crohn, la colite ulcerosa, la spondilite anchilosante e la dermatite atopica. Il programma SELECT di fase 3 in pazienti con AR ha valutato più di 4.000 pazienti con malattia da moderata a grave in 6 studi.
Nel corso di questo congresso, sono stati presentati 2 poster relativi alla valutazione di efficacia a lungo termine di 2 studi del programma SELECT nell’AR: SELECT-EARLY e SELECT-COMPARE. Ecco, di seguito, una disamina dei risultati ottenuti in queste analisi.
1) Studio SELECT-EARLY
Obiettivi e popolazione pazienti considerata
Lo studio SELECT-EARLY è un trial di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, per gruppi paralleli, controllato vs. trattamento attivo, avente l’obiettivo di valutare sicurezza ed efficacia della monoterapia con upadacitinib rispetto a quella con MTX in pazienti adulti con AR di grado moderato-severo, naive a MTX.
Il trial prevedeva 2 fasi: 1) una prima fase in doppio cieco, controllata vs. agente attivo, della durata di 48 settimane, che prevedeva la randomizzazione a monoterapia con upadacitinib (15 o 30 mg) in monosomministrazione giornaliera o a MTX (titolato fino a 20 mg/settimana a partire dall’ottava settimane); 2) una fase di estensione in aperto della durata di 4 anni, durante la quale i pazienti sono stati sottoposti a trattamento una volta che l’ultimo paziente aveva raggiunto le 48 settimane di terapia.
Il protocollo dello studio prevedeva il ricorso a terapia di soccorso (MTX per i gruppi trattati con upadacitinib, upadacitinib per il gruppo MTX) per quei pazienti che non avevano raggiunto la remissione di malattia secondo l’indice CDAI (≤2,8) a 26 settimane.
L’analisi degli eventi avversi emergenti a causa del trattamento (TEAE) è stata calcolata per 100 pazienti per anno (PY).
Gli endpoint primari includevano la percentuale di pazienti che aveva soddisfatto la risposta ACR50 e la remissione clinica di malattia (in base al punteggio DAS-28 CRP) rispetto a MTX dopo 12 e dopo 24 settimane di trattamento, rispettivamente. Tra gli endpoint secondari, invece, vi erano la percentuale di pazienti in grado di raggiungere la risposta ACR20, ACR70 e la ridotta attività di malattia, come pure le variazioni di progressione radiografica di malattia (mediante punteggio mTSS) e dell’indice di disabilità HAQ-DI.
Risultati di efficacia a 3 anni
Lo studio SELECT-EARLY ha documentato la capacità di upadacitinib, in monoterapia, di indurre un miglioramento significativo dei segni e dei sintomi dell’AR e un’inibizione della progressione strutturale di malattia rispetto a MTX in pazienti naive al trattamento con quest’ultimo, sia a 48 che a 72 settimane.
Nello specifico, su 945 pazienti randomizzati e trattati, 781 (83%) hanno portato a termine la fase 1 dello studio. Di questi, 775 sono entrati nella fase di estensione in aperto, compresi 57 pazienti sottoposti a trattamento di soccorso (MTX= 33; upadacitinib 15 mg= 17; upadacitinib 30 mg= 7).
Dopo 3 anni di follow-up, il 65% dei pazienti randomizzati inizialmente nello studio è risultato essere ancora in trattamento. I risultati hanno mostrato che una proporzione più ampia di pazienti randomizzati a trattamento monoterapico con upadacitinib aveva soddisfatto sia le risposte ACR20/50/70 che il raggiungimento dello stato di remissione o di ridotta attività di malattia rispetto a MTX.
Non solo: l’aggiunta di upadacitinib 15 o 30 mg nei pazienti responder con risposta insoddisfacente a MTX è risultata associata a proporzioni numericamente più ampie di pazienti che, a 3 anni, hanno raggiunto lo stato di ridotta attività di malattia (LDA) in base all’indice CDAI (85% e 81% vs. 50% e 60%, rispettivamente) o la remissione (62% e 38% vs. 17% e 20%, rispettivamente) in confronto con l’aggiunta di MTX in pazienti con risposta non soddisfacente ad upadacitinib.
Risultati di safety a 3 anni
Sul fronte della sicurezza d’impiego del Jak inibitore, non sono emersi nuovi segnali di farmacovigilanza rispetto a quanto già noto negli studi precedenti condotti.
E’ stata rilevata una maggiore frequenza numerica di eventi avversi emergenti a seguito del trattamento (TEAE) con il dosaggio maggiore di upadacitinib. Tra questi, si segnalano eventi avversi CV principali (MACE) ed eventi di tromboembolismo venoso (TEV).
Ad ogni modo la frequenza specifica dei MACE e di TEV è risultata simile a quella rilevata nel gruppo di trattamento con upadacitinib al dosaggio inferiore (15 mg) e nel braccio di trattamento con MTX.
Sono stati documentati, inoltre, tassi più elevati di infezioni serie, herpes zoster, neoplasie della cute diverse dai melanomi, neutropenia, ed innalzamento dei livelli di creatina fosfochinasi (CPK) nei pazienti trattati in monoterapia con il Jak inibitore rispetto a MTX.
La maggior parte dei casi di herpes zoster, tuttavia, era di grado lieve-moderato e a ridotto coinvolgimento di dermatosomi, mentre l’innalzamento delle transaminasi epatiche è stato per lo più di durata transitoria.
2) Studio SELECT-COMPARE
Obiettivi e popolazione pazienti considerata
Lo studio SELECT-COMPARE è un trial di fase 3, multicentrico, randomizzato e in doppio cieco, avente lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib rispetto a placebo e ad adalimumab in pazienti adulti con AR di grado moderato-severo e risposta non soddisfacente a MTX, in costanza di trattamento di background con quest’ultimo.
Nello studio SELECT-COMPARE, pazienti con AR attiva, nonostante il trattamento con MTX, erano stati randomizzati in doppio cieco, secondo uno schema 2:2:1, al trattamento in monosomministrazione giornaliera con upadacitinib 15 mg, placebo, o adalimumab a settimane alterne, in presenza di continuazione del trattamento con MTX.
Lo studio prevedeva una fase in doppio cieco della durata pari a 48 settimane. Tra la 14esima e la 26esima settimana era possibile il ricorso a trattamento di soccorso (da placebo a upadacitinib, da upadacitinib ad adalimumab o da adalimumab a upadacitinib) in presenza di un miglioramento percentuale inferiore del 20% della conta articolazioni tumefatte e dolenti alle settimane 14/18/22 o in presenza di un CDAI >10 a 26 settimane; tutti i pazienti del gruppo placebo non sottoposti a terapia di soccorso sono passati a trattamento con upadacitinib a 26 settimane dall’inizio dello studio. I pazienti hanno continuato in cieco il trattamento con upadacitinib o adalimumab fino a quando l’ultimo paziente ha completato la visita di controllo prevista a 48 settimane. Successivamente, i pazienti sono stati trattati in aperto e sottoposti a visita di controllo alla 60esima e alla 72esima settimana e, successivamente, a cadenza trimestrale.
L’analisi degli eventi avversi emergenti a causa del trattamento (TEAE) è stata calcolata per 100 pazienti per anno (PY).
Gli endpoint primari dello studio erano rappresentati dalla percentuale di pazienti soddisfacenti la risposta ACR20 e dalla percentuale di pazienti che raggiungevano la remissione di malattia (punteggio DAS28-CRP<2,6) rispetto al placebo a 12 settimane dall’inizio dello studio.
Tra gli endpoint secondari, invece, vi erano la variazione del punteggio mTSS vs. placebo e un confronto vs. adalimumab in termini di percentuale di pazienti che avevano raggiunto la risposta ACR50 e la ridotta attività di malattia, nonché in termini di variazione del dolore percepito dal paziente (misurato su scala VAS) e di variazione dell’indice di disabilità HAQ-DI.
Risultati di safety a 3 anni
Lo studio SELECT-COMPARE ha documentato il raggiungimento di miglioramenti statisticamente significativi con upadacitinib 15 mg in monosomministrazione giornaliera, in pazienti con AR attiva nonostante il trattamento ininterrotto con MTX, in confronto con i pazienti con AR in trattamento con adalimumab+MTX a 12 settimane.
Lo studio ha anche mostrato il mantenimento di questi miglioramenti significativi ottenuti grazie al trattamento con upadacitinib rispetto a quanto osservato con adalimumab.
Su 651 pazienti randomizzati a trattamento con upadacitinib+MTX, 252 (39%) sono stati recuperati da trattamento con adalimumab+MTX a 26 settimane; 159/327 (49%) pazienti randomizzati a trattamento con adalimumab+MTX sono stati recuperati da trattamento con upadacitinib+MTX.
Dopo 3 anni, 297 pazienti (46%) inizialmente randomizzati ad upadacitinib+MTX hanno mantenuto questo trattamento rispetto a 111 (34%) pazienti inizialmente randomizzati a trattamento con adalimumab+MTX.
Dall’analisi dei dati di safety, anche in questo caso non sono emersi nuovi rischi a seguito dell’impiego del Jak inibitore rispetto a quanto già noto.
Il tasso di eventi avversi di interesse speciale è risultato praticamente sovrapponibile tra upadacitinib e adalimumab, con l’eccezione di tassi più elevati di incidenza di herpes zoster, linfopenia, disordini epatici e innalzamento di CPK nei pazienti trattati con il Jak inibitore.
Anche i tassi di incidenza di neoplasie sono risultati sovrapponibili tra i pazienti trattati con upadacitinib e quelli trattati con adalimumab (0,6 e 0,7 E/100PY, rispettivamente), in assenza di pattern specifici di neoplasie osservati.
Lo stesso trend è stato osservato per i MACE (0,4 e 0,4 E/100PY) e gli eventi di TEV (0,3 e 0,5 E/100PY). Tutti i pazienti con MACE o TEV mostravano almeno un fattore di rischio CV o trombotico.
Tra i fattori di rischio associati ai MACE vi erano il diabete mellito, l’ipertensione, il fumo, l’esistenza di una condizione morbosa cardiaca pregressa, l’obesità, la dislipidemia e una storia di ictus ischemico.
Tra i fattori di rischio associati a TEV vi erano, invece, una storia pregressa di trombosi venosa profonda/embolia polmonare, un’ospedalizzazione recente, uno stato prolungato di immobilità, l’obesità, uno stile di vita sedentario, l’ipertensione, il fumo, l’utilizzo di contraccettivi ormonali, una storia familiare di embolismo polmonare, la presenza di vasculopatia periferica e un trauma recente alle estremità inferiori.
Da ultimo, per quanto riguarda le anomalie di laboratorio, sono stati documentati più casi di pazienti trattati con upadacitinib+MTX con riduzione dei linfociti e innalzamento dei livelli di CPK rispetto a quanto osservato nei pazienti trattati con adalimumab+MTX.
Risultati di efficacia a 3 anni
I pazienti in trattamento con upadacitinib+MTX hanno mostrato, a 3 anni, un miglioramento delle risposte cliniche rispetto a quelli trattati con adalimumab+MTX.
Nello specifico, I pazienti trattati con upadacitinib+MTX hanno mostrato, rispetto a quelli trattati con adalimumab+MTX:
– miglioramenti numerici dell’indice di disabilità (HAQ-DI) e del dolore percepito (fig. 6)
– tassi più elevati di risposte ACR
– miglioramenti delle risposte cliniche in termini di riduzione di attività di malattia
Riassumendo
In conclusione, quanto visto in queste analisi conferma, nel lungo termine, l’efficacia di upadacitinib nel trattamento di sottopopolazioni diverse di pazienti con AR.
I dati di safety rassicurano, anche alla luce di alcune problemi sollevati sull’impiego di questi farmaci dal punto di vista CV e trombotico.
Quanto all’efficacia, a dare man forte a questi risultati sono, soprattutto i dati relativi ad un outcome di efficacia molto stringente come la remissione di malattia.
Se per i clinici la remissione implica, sulla base dell’impiego di alcuni indici clinimetrici diversi, come il punteggio DAS28 o l’indice CDAI per fare degli esempi, che un trattamento è efficace, per il vissuto del paziente, invece, la remissione ha un significato fondamentale, in quanto segna il suo possibile ritorno alla vita normale, o comunque ad una condizione in cui la malattia può essere tenuta efficacemente sotto controllo.
Bibliografia
1) van Vollenhoven R et al. Long-Term Safety and Efficacy of Upadacitinib in Patients With Rheumatoid Arthritis: 3-Year Results From the SELECT-EARLY Study. ACR 2021; Abs. 1692
2) Fleischmann R et al. Long-Term Safety and Efficacy of Upadacitinib or Adalimumab in Patients With Rheumatoid Arthritis: Results at 3 Years From the SELECT-COMPARE Study. ACR 2021; Abs. 0828