Scompenso cardiaco grave: specifica indicazione con massimo beneficio per omecamtiv mecarbil, attivatore diretto della miosina cardiaca
Le persone con insufficienza cardiaca (HF) grave sembrano essere quelle che traggono un beneficio significativo dalla terapia con omecamtiv mecarbil, secondo un’analisi post hoc dello studio GALACTIC-HF, pubblicata online su “JAMA Cardiology”. Questi risultati sembrano rafforzare quelli di una precedente analisi secondaria dello stesso trial – apparsa sul “Journal of the American College of Cardiology” – secondo cui il ha un maggiore impatto benefico sugli esiti clinici nei pazienti scompensati con frazioni di eiezione (EF) più basse.
Mentre la popolazione complessiva dello studio ha mostrato solo un modesto beneficio per l’attivatore diretto della miosina cardiaca nell’HF con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), circa un quarto dei pazienti con HF grave ha visto un calo sostanziale del rischio di eventi HF e decessi cardiovascolari (CV) con il farmaco sperimentale rispetto al placebo (HR 0,80, IC 95% 0,71-0,90) su una mediana di 21,8 mesi di follow-up.
Ciò si è tradotto in una riduzione del rischio assoluto di 8,3 eventi per 100 pazienti-anno per l’endpoint primario e un numero necessario per il trattamento (number needed to treat, NNT) di soli 12, riferiscono gli autori guidati da G. Michael Felker, del Duke Clinical Research Institute di Durham, North Carolina.
Risultati dello studio principale non soddisfacenti
Nello studio GALACTIC-HF di fase 3 in doppio cieco, condotto tra il 2017 e il 2020, un totale di 8.232 pazienti con HF sintomatico (definito cioè di classe NYHA [New York Heart Association] II-IV) e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) </=35% sono stati randomizzati a ricevere omecamtiv mecarbil o placebo e seguiti per una mediana di 21,8 mesi (range: 15,4-28,6 mesi). L’endpoint primario era il tempo al primo episodio di HF o morte CV.
Il risultato principale di GALACTIC-HF era stato una piccola riduzione degli eventi dell’endpoint primario quando omecamtiv mecarbil era somministrato in aggiunta alle terapie usuali per HF (37,0% vs 39,1% con placebo, HR 0,92, IC 95% 0,86-0,99). Non è stato osservato alcun beneficio in termini di morte CV o altri esiti secondari.
Il farmaco non aveva avuto risultati positivi sotto il profilo della prevenzione della morte CV anche nei pazienti con HF grave (HR 0,88, IC 95% 0,75-1,03), seppure in grado minore rispetto al gruppo con HF non grave(P= 0,03 per l’interazione).
L’obiettivo e i positivi riscontri della nuova analisi post hoc
L’attuale analisi post hoc ha valutato l’efficacia e la sicurezza della terapia con omecamtiv mecarbil tra i pazienti classificati come affetti da HF grave rispetto ai pazienti senza HF grave. L’HF grave è stato definita come la presenza di tutti e tre i seguenti criteri che la distinguevano da un’HF in stadio terminale:
- classi NYHA III e IV;
- LVEF) </=30%;
- ricovero per HF nei 6 mesi precedenti.
Della coorte complessiva, 2.258 individui (età media 64,5 anni, 78,9% uomini) hanno soddisfatto i criteri per HF grave.
I pazienti che non soddisfacevano tutti e tre i requisiti – riporta il gruppo di Felker – avevano un rischio assoluto inferiore e un beneficio relativo e assoluto inferiore da omecamtiv mecarbil. Infatti, i partecipanti allo studio senza HF grave non hanno avuto alcun beneficio da omecamtiv mecarbil in termini di endpoint primario (HR 0,99, IC 95% 0,91-1,08, P= 0,005 per interazione).
«La terapia con omecamtiv mecarbil è stata ben tollerata nei pazienti con HF grave, senza cambiamenti significativi di pressione arteriosa, funzione renale o potassiemia rispetto al placebo» scrivono i ricercatori. «Nel complesso, questi dati supportano sia l’efficacia che la tollerabilità di omecamtiv mecarbil in una popolazione di pazienti che può essere difficile da trattare efficacemente con altri farmaci per HF».
Felker e colleghi riconoscono che la loro analisi è soggetta alle inevitabili limitazioni di un’analisi post-hoc e fanno notare di avere escluso i pazienti che avevano una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m2 o che erano in trattamento dialitico.
Identificato un nuovo stadio “C2” dello scompenso cardiaco
Il nuovo stadio di HF grave descritto nell’analisi post-hoc «non rappresenta una stranezza del reclutamento all’interno di un grande studio clinico, ma un reale problema clinico, frequente e concreto» si legge in una nota di commento dei redattori di “JAMA Cardiology”.
«È evidente che una popolazione di pazienti emergente e potenzialmente in espansione sperimenta un’HF sintomatica lungo un continuum di malattia che è intervallata tra gli stadi C e D, qualificandosi così come un quinto stadio che può essere ragionevolmente identificato come stadio C2» scrivono Clyde W. Yancy, della Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago, Adrian F. Hernandez, della Duke University School of Medicine di Durham e Gregg C. Fonarow, del Ronald Reagan UCLA Medical Center di Los Angeles.
«Se i dati acquisiti sono in grado prospetticamente di convalidare questo candidato fenotipo di HF progressiva (più grave), allora non solo omecamtiv mecarbil ma anche vericiguat e sotagliflozin possono fornire opportunità terapeutiche che sono già supportate da prove di alta qualità» suggeriscono i tre editorialisti.
Bibliografia:
Felker GM, Solomon SD, Claggett B, et al. Assessment of Omecamtiv Mecarbil for the Treatment of Patients With Severe Heart Failure: A Post Hoc Analysis of Data From the GALACTIC-HF Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2021 Oct 13. doi: 10.1001/jamacardio.2021.4027. [Epub ahead of print] Link
Yancy CW, Hernandez AF, Fonarow GC. Identifying Treatments for Stage C2 Heart Failure. JAMA Cardiol. 2021 Oct 13. doi: 10.1001/jamacardio.2021.4024. [Epub ahead of print] Link