Leucemia linfatica cronica: acalabrutinib conferma un miglior profilo di tollerabilità per i pazienti ad alto rischio ricaduti e refrattari ed un beneficio sostenuto a lungo termine
I risultati finali dello studio testa a testa di fase III ELEVATE-RR hanno dimostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) non inferiore e un minor numero di eventi di fibrillazione atriale per acalabrutinib rispetto a ibrutinib nei pazienti precedentemente trattati con leucemia linfatica cronica (LLC), il tipo più comune di leucemia dell’adulto.
Allo stesso tempo, i risultati di follow-up aggiornati a quattro anni dello studio di Fase III ELEVATE-TN hanno continuato a mostrare un significativo beneficio in termini di PFS per acalabrutinib come terapia di combinazione o come monoterapia in pazienti con leucemia linfatica cronica non precedentemente trattati.
Con un follow-up mediano di 40,9 mesi, lo studio ELEVATE-RR ha raggiunto l’endpoint primario di non inferiorità della PFS rispetto a ibrutinib con una PFS mediana di 38,4 mesi in entrambi i bracci (basato su un hazard ratio [HR] di 1,0, intervallo di confidenza 95% [CI] 0,79-1,27). I pazienti trattati con acalabrutinib hanno mostrato un’incidenza statisticamente significativamente inferiore in termini di fibrillazione atriale, un endpoint secondario chiave, rispetto ai pazienti trattati con ibrutinib (9,4% contro 16,0%). La fibrillazione atriale è una frequenza cardiaca irregolare che può aumentare il rischio di ictus, insufficienza cardiaca e altre complicazioni legate al cuore: complicazioni particolarmente rischiose per la popolazione con leucemia linfatica cronica.
Paolo Ghia, Professore Ordinario di Oncologia Medica presso l’Università Vita-Salute San Raffaele, Coordinatore del Programma Strategico di Ricerca sulla LLC dell’Ospedale San Raffaele e Principal Investigator per l’Italia degli studi ELEVATE, ha dichiarato: “Uno dei maggiori ostacoli al trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica, pazienti che in genere ricevono la diagnosi dopo i 70 anni e spesso presentano una o più comorbidità, è trovare opzioni terapeutiche efficaci e tollerate per la gestione della malattia nel lungo termine, senza dover interrompere il percorso terapeutico. I risultati dello studio ELEVATE-RR confermano il potenziale di acalabrutinib in termini di controllo della malattia per i pazienti con leucemia linfatica cronica che hanno già affrontato una prima linea di trattamento, con un migliore profilo di safety cardiovascolare – un elemento importante da tenere in considerazione. Disporre di un’opzione terapeutica efficace e meglio tollerata rappresenta un’ottima notizia per i clinici e per gli oltre 3.000 pazienti in Italia che ogni anno ricevono questo tipo di diagnosi”.
I risultati degli studi ELEVATE-RR e ELEVATE-TN sono stati presentati nell’ambito dell’appuntamento annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO). Acalabrutinib ha ricevuto lo scorso anno l’approvazione dell’agenzia europea del farmaco (EMA) per il trattamento della leucemia linfatica cronica su più linee di trattamento.
ELEVATE-RR: acalabrutinib vs ibrutinib nella LLC recidivante o refrattaria
ELEVATE-RR (ACE-CL-006) è il primo studio di Fase III a confrontare due inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) in pazienti con LLC precedentemente trattata in presenza della delezione 17p o della delezione 11q. Lo studio ha raggiunto l’endpoint definito dallo studio di non inferiorità per la PFS per acalabrutinib (n=268) rispetto a ibrutinib (n=265) in pazienti con LLC precedentemente trattata con alcuni fattori prognostici ad alto rischio.
I pazienti trattati con acalabrutinib hanno mostrato un’incidenza statisticamente significativa inferiore di fibrillazione atriale di tutti i gradi, un endpoint secondario chiave, rispetto ai pazienti trattati con ibrutinib (9,4% [n=25/266] rispetto al 16,0% [n=42/263]; p= 0.02).
È stata osservata una minore frequenza di eventi avversi (EA) con acalabrutinib rispetto a ibrutinib, inclusi eventi avversi comuni inferiori, eventi avversi di grado 3 o superiore, eventi avversi gravi, interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi ed eventi cardiaci complessivi. Il profilo di sicurezza e la tollerabilità di acalabrutinib nello studio ELEVATE-RR si sono mostrati coerenti con quelli degli studi precedenti.
Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 14,7% dei pazienti trattati con acalabrutinib e nel 21,3% dei pazienti trattati con ibrutinib. Gli eventi avversi di interesse clinico per acalabrutinib rispetto a ibrutinib includevano eventi cardiaci (di tutti i gradi, 24,1% e 30,0%, rispettivamente), eventi emorragici (di tutti i gradi, 38,0% e 51,3%, rispettivamente), ipertensione (di tutti i gradi, rispettivamente 9,4% e 23,2%), infezioni (di tutti i gradi, rispettivamente 78,2% e 81,4%), malattia polmonare interstiziale/polmonite (di tutti i gradi, rispettivamente 2,6% e 6,5%) e secondi tumori maligni primari escluso il cancro della pelle non melanoma (di tutti i gradi, rispettivamente 9,0% e 7,6%). Eventi avversi gravi (di qualsiasi grado) si sono verificati nel 53,8% dei pazienti trattati con acalabrutinib rispetto al 58,6% dei pazienti trattati con ibrutinib.
La sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci, con 63 (23,5%) pazienti nel braccio acalabrutinib e 73 (27,5%) pazienti nel braccio ibrutinib che hanno manifestato un evento (HR di 0,82, 95% CI 0,59-1,15).
ELEVATE-TN: follow-up a quattro anni per acalabrutinib per i pazienti con LLC non trattati in precedenza
ELEVATE-TN (ACE-CL-007) è uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto di Fase III che valuta la sicurezza e l’efficacia di acalabrutinib in combinazione con obinutuzumab o da solo rispetto a clorambucile in combinazione con obinutuzumab in pazienti affetti da LLC non precedentemente trattati. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario (PFS valutata dall’IRC con acalabrutinib più obinutuzumab rispetto a clorambucile più obinutuzumab) al cut-off dei dati per l’analisi ad interim dopo un follow-up mediano di 28,3 mesi.
Con un follow-up mediano di 46,9 mesi, lo studio di Fase III ELEVATE-TN ha mostrato che acalabrutinib in aggiunta ad obinutuzumab ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 90% (HR 0,10, 95% CI 0,07-0,17) e come monoterapia dell’81% (HR 0,19, 95% CI 0,13-0,28) rispetto a clorambucile più obinutuzumab. I tassi di PFS stimati a 48 mesi per acalabrutinib più obinutuzumab o in monoterapia sono stati rispettivamente dell’87% e del 78%, rispetto al 25% per clorambucile più obinutuzumab. I risultati di PFS si sono mostrati coerenti tra i sottogruppi ad alto rischio.
Il profilo di sicurezza è rimasto sostanzialmente invariato rispetto all’analisi ad interim a 24 mesi, con tassi di interruzione del trattamento simili tra i bracci (25,1%, 30,7% e 22,6% rispettivamente per acalabrutinib più obinutuzumab, acalabrutinib in monoterapia e clorambucile più obinutuzumab).
Note per i redattori
Leucemia linfatica cronica
La Leucemia Linfatica Cronica (LLC) è la forma più comune di leucemia negli adulti, con una stima di 191.000 nuovi casi a livello globale, di cui 21.040 nuovi casi negli Stati Uniti nel 2020, e una prevalenza in aumento con il miglioramento dei trattamenti. Nella LLC molte cellule staminali emopoietiche nel midollo osseo diventano linfociti anormali e queste cellule anormali non sono efficaci nel contrastare le infezioni. La crescita numerica di queste cellule anormali riduce lo spazio per la proliferazione di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine sani. Ciò potrebbe causare anemia, infezione e sanguinamento.
ELEVATE-RR
ELEVATE-RR (ACE-CL-006) è uno studio di non inferiorità di fase III randomizzato, multicentrico, in aperto di acalabrutinib versus ibrutinib in pazienti con LLC recidivante o refrattaria dopo almeno una precedente linea di terapia e almeno uno dei seguenti fattori prognostici: presenza di delezione 17p o presenza di delezione 11q. Nello studio, 533 pazienti sono stati randomizzati (1:1) in due bracci. I pazienti del primo braccio hanno ricevuto acalabrutinib (100 mg per via orale due volte al giorno) fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti del secondo braccio hanno ricevuto ibrutinib (420 mg per via orale una volta al giorno) fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
L’endpoint primario per lo studio era la PFS valutata da un comitato di revisione indipendente (non inferiorità; testata dopo 250 eventi, margine superiore HR <1.429). Gli endpoint secondari includevano incidenza di fibrillazione atriale, incidenza di infezioni di grado 3 o superiore, incidenza della trasformazione di Richter (una condizione in cui la LLC si trasforma in una forma aggressiva di linfoma) e OS.
ELEVATE-TN
ELEVATE-TN (ACE-CL-007) è uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto di Fase III che valuta la sicurezza e l’efficacia di acalabrutinib da solo o in combinazione con obinutuzumab rispetto a clorambucile in combinazione con obinutuzumab in pazienti affetti da LLC non precedentemente trattati. Nello studio, 535 pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) in tre bracci. I pazienti del primo braccio hanno ricevuto clorambucile in combinazione con obinutuzumab. I pazienti del secondo braccio hanno ricevuto acalabrutinib (100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia) in combinazione con obinutuzumab. I pazienti del terzo braccio hanno ricevuto acalabrutinib in monoterapia (100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia).
L’endpoint primario era la PFS nel braccio acalabrutinib e obinutuzumab rispetto al braccio clorambucile e obinutuzumab, valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC), e un endpoint secondario chiave era la PFS valutata dall’IRC nel braccio acalabrutinib in monoterapia rispetto al clorambucile e obinutuzumab braccio. Altri endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva, il tempo al trattamento successivo, l’OS e la PFS valutata dallo sperimentatore.
I risultati iniziali dello studio di fase III ELEVATE-TN sono stati presentati nel dicembre 2019 all’American Society of Hematology Annual Meeting and Exhibition. I risultati, insieme ai dati precedentemente riportati dallo studio di fase III ASCEND nella LLC recidivante o refrattaria, hanno supportato le approvazioni di acalabrutinib per il trattamento della LLC nell’unione europea e in molti paesi in tutto il mondo.
Acalabrutinib
Acalabrutinib è un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK). Acalabrutinib si lega covalentemente alla BTK, inibendo in tal modo la sua attività. Nelle cellule B, il segnale promosso da BTK determina l’attivazione di percorsi che innescano la proliferazione, migrazione, chemiotassi ed adesione delle cellule B.
Nell’ambito di un vasto programma di sviluppo clinico, AstraZeneca e Acerta Pharma stanno attualmente valutando acalabrutinib in 20 studi clinici sponsorizzati dall’azienda. Acalabrutinib è in fase di sviluppo per il trattamento di tumori multipli del sangue legati alle cellule B tra cui LLC, MCL, linfoma diffuso a grandi cellule B, macroglobulinemia di Waldenstrom, linfoma follicolare e mieloma multiplo e altre neoplasie ematologiche.
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