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Artrite psoriasica: buoni risultati per deucravacitinib

Artrite psoriasica: risultati incoraggianti per deucravacitinib in fase 2. Fanno sperare in un possibile impiego ad ampio spettro del farmaco anche in reumatologia

Artrite psoriasica: risultati incoraggianti per deucravacitinib in fase 2. Fanno sperare in un possibile impiego ad ampio spettro del farmaco anche in reumatologia

A poco tempo di distanza dalla pubblicazione dei dati positivi sull’impiego di deucravacitinib in fase 3 nei pazienti con psoriasi a placche di grado moderato-severo (studio POETYK PSO-1), sono stati resi noti al Congresso ACR i primi risultati incoraggianti di un trial di fase 2 sull’impiego dell’inibitore orale selettivo delle tirosin-chinasi 2 (TYK2) nel trattamento dell’artrite psoriasica (PsA) , Se confermati in fase 3, i risultati di questo studio fanno sperare in un possibile impiego ad ampio spettro di questo farmaco anche in reumatologia.

Deucravacitinib (BMS986165) è un inibitore orale selettivo delle tirosin-chinasi 2 (TYK2) che si è dimostrato efficace in un ampio spettro di malattie immunomediate.
La selettività di questo inibitore orale è guidata da un meccanismo d’azione unico distinto da quello degli altri inibitori di chinasi. TYK2 è una chinasi che presiede ai meccanismi di trasduzione (signalling) di segnali intracellulari di alcune citochine (IL-23, IL-12 e Interferone di tipo 1) coinvolte nella risposta infiammatoria e in quelle immunitarie.

Deucravacitinib si lega al dominio regolatorio della chinasi TYK2 intracellulare con selettività elevata e inibisce TYK2 mediante un meccanismo allosterico.

Obiettivi e disegno dello studio
Lo studio presentato al Congresso è un trial di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo (prime 16 settimane), tuttora in corso, della durata complessiva pari ad un anno. I 203 pazienti inclusi avevano una diagnosi di PsA da almeno 6 mesi, soddisfacevano i criteri CASPAR ed avevano malattia attiva (almeno 3 articolazioni tumefatte e almeno 3 articolazioni dolenti), livelli di CRP almeno pari o superiori a 3 mg/l e almeno una lesione psoriasica (non inferiore a 2 cm).

I pazienti reclutati nello studio avevano sperimentato un insuccesso terapeutico o erano risultati intolleranti ad almeno un FANS, un corticosteroide e/o un DMARDcs o un farmaco anti-TNF. Questi sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1 al trattamento giornaliero con 6 mg o 12 mg di deucravacitinib, oppure a trattamento con placebo.

Dei 203 pazienti inizialmente randomizzati, l’89% (180) ha portato a termine le prime 16 settimane di trattamento assegnato dalla randomizzazione.

Le caratteristiche demografiche e quelle al basale di malattia erano simili nei tra gruppi di trattamento. I pazienti avevano un’età media pari a 49,8 anni e una durata mediana di PsA pari a 4,5 anni. Il 66% dei pazienti erano in trattamento con DMARDcs al basale, mentre il 15% era intollerante ai farmaci anti-TNF.

L’endpoint primario era rappresentato dalla risposta ACR20 a 16 settimane. Tra gli endpoint secondari chiave valutati vis erano il miglioramento, rispetto al basale, dell’indice di disabilità HAQ-DI e del punteggio SF-36 relativo al dominio fisico (SF-36 PCS).

Altri endpoint valutati sono stati la proporzione di pazienti che ha raggiunto le rispsote ACR50 e ACR70, la risposta in termini di miglioramento dell’indice di disabilità HAQ-DI (almeno +0,35 rispetto al basale), la minima attività di malattia, la risoluzione dell’entesite (in base all’indice Leeds)  e gli eventi avversi (AE).

Risultati principali
Risposte ACR20/50/70
I risultati hanno soddisfatto l’endpoint primario, con una proporzione di pazienti trattati con deucravacitinib  a 6 mg (n=70) e 12 mg (n=67) che ha raggiunto la risposta ACR20 significativamente superiore rispetto al placebo (n=66) a 16 settimane (52,9% vs. 62,7% vs.31,8%, rispettivamente; p<0,001). E’ stata documentata anche l’esistenza di una relazione dose-risposta relativa all’impiego di questo inibitore orale selettivo di TYK2.
Lo studio ha documentato anche miglioramenti significativi delle risposte ACR50 e ACR70 a 16 settimane nei pazienti trattati con deucravacitinib.
La significatività dei risultati si è mantenuta indipendentemente dall’esposizione pregressa (o meno) al trattamento con farmaci anti-TNF e dal peso corporeo (<90 kbg vs ≥90 kg).

Endpoint secondari chiave
I risultati hanno mostrato anche il soddisfacimento degli endpoint secondari chiave, con miglioramenti significativi e generalmente simili per entrambi i dosaggio di deucravacitinib vs. placebo.

Safety
Sul fronte della sicurezza, lo studio ha individuato nella nasofaringite, nella sinusite e nei rash gli eventi avversi di più frequente riscontro nei pazienti trattati con deucravacitinib. La maggior parte degli eventi avversi (AE) è risultata di grado lieve o moderato.

Da ultimo non sono stati riportati AE seri nei pazienti trattati con l’inibitore selettivo di tirosin chinasi TYK2 (infezioni gravi, herpes zoster, infezioni opportunistiche o eventi trombotici),
Né, tanto meno, sono state registrate variazioni significative rispetto al basale di alcuni parametri ematologici di laboratorio (linfociti, neutrofili, piastrine, emoglobina) o dei livelli di alcuni lipidi sierici (colesterolo totale trigliceridi) nei gruppi in studio (variazioni intra e inter gruppi).

Take home message
Lo studio ha dimostrato, a 16 settimane, l’efficacia e la sicurezza di deucravacitinib, ad entrambi i dosaggi, nel soddisfare sia l’endpoinr primario che quelli secondari chiave nel trattamento di pazienti con PsA attiva: sia le risposte ACR20/50/70 che le risposte HAQ-DI, SF-36 che la risoluzione dell’entesite sono risultate significativamente migliori rispetto al placebo, come pure molti outcome relativi ai pazienti, legati alla psoriasi e compositi.

Il trattamento è risultato ben tollerato e il profilo di safety ottenuto è risultato consistente con quello degli studi di fase 2 del programma di studi clinici POETYK sulla psoriasi.
Per questi motivi, deucravacitinib si configura come un’opzione di trattamento promettente anche per la cura della PsA.

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