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Artrite psoriasica: nuove conferme per deucravacitinib

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Il trattamento di pazienti affetti da artrite psoriasica con deucravacitinib si è dimostrato efficace e ben tollerato, secondo i risultati di un trial clinico randomizzato di fase 2

Il trattamento di pazienti affetti da artrite psoriasica (PsA) con deucravacitinibinibitore orale selettivo di tirosin chinasi 2 (TYK2), si è dimostrato efficace e ben tollerato, stando ai risultati di un trial clinico randomizzato di fase 2, recentemente pubblicato su ARD. Se confermati in fase 3, i risultati di questo studio fanno sperare in un possibile impiego ad ampio spettro di questo farmaco, già utilizzato nel trattamento della psoriasi a placche di grado moderato-severo, anche in reumatologia.

Razionale e obiettivi dello studio
Nonostante le diverse opzioni terapeutiche disponibili, ancora oggi una proporzione sostanziale di pazienti con PsA è trattata in modo non soddisfacente, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio. Sono ancora pochi, infatti, i pazienti che raggiungono i target di trattamento con i farmaci attualmente disponibili, come il raggiungimento dello stato di minima attività di malattia (MDA).

Ciò si traduce in una progressione della malattia e nel riscontro di disabilità, nonché in frequenti cambi della terapia e costi complessivi più elevati di trattamento.

Di qui la necessità di cercare nuove opzioni terapeutiche sicure ed efficaci, in grado di controllare tutto lo spettro di manifestazioni che accompagnano la malattia, nonché di migliorare la qualità della vita di quei pazienti “non responder” alle opzioni terapeutiche attuali.

TYK2 è una chinasi intracellulare appartenente alla famiglia delle Jak chinasi, che trasducono i signali intracellulari di diverse citochine come l’IL-23, coinvolta nella patogenesi della psoriasi (PsO).
IL-23 è coinvolta nell’attivazione e nella proliferazione delle cellule Th17, legate a risposte infiammatorie sostenute a livello della cute e delle articolazioni dei pazienti con PsA, e vi sono dati in letteratura secondo i quali alcuni anticorpi anti IL-23 sono dimostrati efficaci sia nella PsO che nella PsA.

Deucravacitinib (BMS986165) è un inibitore orale selettivo delle tirosin-chinasi 2 (TYK2) che si è dimostrato efficace in un ampio spettro di malattie immunomediate. La selettività di questo inibitore orale è guidata da un meccanismo d’azione unico distinto da quello degli altri inibitori di chinasi. TYK2 è una chinasi che presiede ai meccanismi di trasduzione (signalling) di segnali intracellulari di alcune citochine (IL-23, IL-12 e Interferone di tipo 1) coinvolte nella risposta infiammatoria e in quelle immunitarie.

Deucravacitinib si lega al dominio regolatorio della chinasi TYK2 intracellulare con selettività elevata (da 100 a 2000 volte rispetto alla chinasi Jak1/2/3) e inibisce TYK2 mediante un meccanismo allosterico.
Il farmaco si è già dimostrato efficace e ben tollerato nei trial randomizzati di fase 2 e 3 nella PsO, con un profilo di eventi avversi (AE) favorevole (AE generalmente di grado lieve-moderato). Il suo impiego, inoltre, non è risultato associato all’osservazione di infezioni opportunistiche o di anomalie di laboratorio.

L’obiettivo di questo trial di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di deucravacitinib in pazienti con PsA attiva a due dosaggi.

Disegno dello studio
Lo studio è un trial di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo (prime 16 settimane), tuttora in corso, della durata complessiva pari ad un anno.
I 203 pazienti inclusi avevano una diagnosi di PsA da almeno 6 mesi, soddisfacevano i criteri CASPAR ed avevano malattia attiva (almeno 3 articolazioni tumefatte e almeno 3 articolazioni dolenti), livelli di CRP almeno pari o superiori a 3 mg/l e almeno una lesione psoriasica (non inferiore a 2 cm).

I pazienti reclutati nello studio avevano sperimentato un insuccesso terapeutico o erano risultati intolleranti ad almeno un FANS, un corticosteroide e/o un DMARDcs o un farmaco anti-TNF. Questi sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1 al trattamento giornaliero con 6 mg o 12 mg di deucravacitinib, oppure a trattamento con placebo. Il processo di randomizzazione prevedeva che i pazienti venissero stratificati in base all’impiego pregresso di farmaci anti-TNF e in base al peso corporeo (≥90 kg and <90 kg).

Dei 203 pazienti inizialmente randomizzati, l’89% (180) ha portato a termine le prime 16 settimane di trattamento assegnato dalla randomizzazione.

Le caratteristiche demografiche e quelle al basale di malattia erano simili nei tra gruppi di trattamento. I pazienti avevano un’età media pari a 49,8 anni e una durata mediana di PsA pari a 4,5 anni. Il 66% dei pazienti erano in trattamento con DMARDcs al basale, mentre il 15% era intollerante ai farmaci anti-TNF.

L’endpoint primario era rappresentato dalla risposta ACR20 a 16 settimane. Tra gli endpoint secondari chiave valutati vis erano il miglioramento, rispetto al basale, dell’indice di disabilità HAQ-DI e del punteggio SF-36 relativo al dominio fisico (SF-36 PCS).

Altri endpoint valutati sono stati la proporzione di pazienti che ha raggiunto le risposte ACR50 e ACR70, la risposta in termini di miglioramento dell’indice di disabilità HAQ-DI (almeno +0,35 rispetto al basale), la minima attività di malattia, la risoluzione dell’entesite (in base all’indice Leeds)  e gli eventi avversi (AE).

Risultati di efficacia
Risposte ACR20/50/70
I risultati hanno soddisfatto l’endpoint primario (risposta ACR20 a 16 settimane), con una proporzione di pazienti trattati con deucravacitinib  a 6 mg (n=70) e 12 mg (n=67) che ha raggiunto la risposta ACR20 significativamente superiore rispetto al placebo (n=66) a 16 settimane (52,9% vs. 62,7% vs.31,8%, rispettivamente; p<0,001). E’ stata documentata anche l’esistenza di una relazione dose-risposta relativa all’impiego di questo inibitore orale selettivo di TYK2.

Lo studio ha documentato anche miglioramenti significativi delle risposte ACR50 e ACR70 a 16 settimane nei pazienti trattati con deucravacitinib.

La significatività dei risultati si è mantenuta indipendentemente dall’esposizione pregressa (o meno) al trattamento con farmaci anti-TNF e dal peso corporeo (<90 kg vs ≥90 kg).

Endpoint secondari chiave
1) Indice di disabilità HAQ-DI e punteggi SF-36 relativi alla qualità della vita
I risultati hanno mostrato anche il soddisfacimento degli endpoint secondari chiave, con miglioramenti significativi e generalmente simili per entrambi i dosaggi di deucravacitinib vs. placebo.
Nello specifico, per quanto riguarda l’indice di disabilità HAQ-DI, la variazione nel tempo rispetto al basale di questo indice è stata pari a -0,37 con deucravacitinib 6 mg e a -0,39 con il farmaco al dosaggio di 12 mg, rispetto ad una variazione pari a -0,11 con il placebo.

Quanto alla percentuale di pazienti responder alla terapia in termini di miglioramento dell’indice di disabilità HAQ-DI (definita da un valore uguale o superiore di miglioramento pari a 0,35 rispetto al placebo), anche in questo caso un maggior numero di pazienti trattati con l’inibitore orale selettivo di TYK-2 ha soddisfatto questo endpoint secondario rispetto ai pazienti del gruppo placebo (38,6% e 40,3% di pazienti trattati, rispettivamente con deucravacitinib 6 e 12 mg vs. 15,2% di pazienti del gruppo placebo).

Considerando il dominio fisico (SF-36 PCS) e mentale (SF-36-MCS) del questionario SF-36 sulla qualità della vita dei pazienti, anche in questi due casi la terapia con deucravacitinib ha indotto miglioramenti significativi dei punteggi relativi a questi domini rispetto al gruppo placebo (SF36 PCS= 5,6 e 5,8 rispettivamente per deucravacitinib 6 e 12 mg vs. 2,3 per placebo; SF36 MCS= 3,6 e 3,5 vs. 0,7).

2) Risoluzione entesite e pazienti con minima attività di malattia a 16 settimane
Il 51,3% e il 50% dei pazienti trattati, rispettivamente, con deucravacitinib 6 e 12 mg è andato incontro a risoluzione dell’entesite a 16 settimane in base all’indice LEI=0 rispetto al 22,6 dei pazienti del gruppo placebo.
Considerando, invece, l’indice SPARCC (risoluzione entesite: SPARCC=0) le percentuali di risoluzione sono state pari, rispettivamente, al 51,2% e 41,2% per deucravacitinib e al 17,6% per il gruppo placebo.

L’attività minima di malattia (MDA), definita in base al soddisfacimento di 5 su 7 outcome seguenti – conta articolazioni dolenti ≤1; conta articolazioni tumefatte ≤1; PASI ≤1; BSA ≤3%; valutazione globale del dolore percepito fatta dal paziente ≤15; valutazione globale dell’attività di malattia fatta dal paziente ≤20; HAQ-DI≤0,5; punti entesici dolenti ≤1 – è stata raggiunta, a 16 settimane, dal 22,9% dei pazienti trattati con deucravacitinib 6 mg e dal 23,9% di quelli trattati con il farmaco a dosaggio doppio rispetto al 7,6% dei pazienti del gruppo placebo.

3) Outcome secondari aggiuntivi
L’inibitore orale selettivo di Tyk-2 è risultato di superiore efficacia, ad ambo i dosaggi, nel migliorare rispetto al placebo altri outcome di efficacia quali il punteggio DAPSA, PASDAS e PASI, la proporzione di pazienti in remissione rispetto al punteggio DAS28-CRP<2,6  e il punteggio FACIT-F relativo alla fatigue.

Risultati di safety
Deucravacitinib è risultato generalmente ben tollerato nei pazienti con PsA attiva. Gli eventi avversi (AE) di più frequente riscontro nei pazienti trattati con il farmaco sono stati la nasofaringite, la sinusite, la cefalea e i rash cutanei, tutti di entità lieve-moderata nella maggior parte dei casi. Nei pazienti trattati con l’inibitore orale di Tyk-2, invece, non sono stati documentati AE da herpes zoster, infezioni, infezioni opportunistiche o eventi tromboembolici.

Valore aggiunto dello studio
Nel complesso, l’impiego di deucravacitinib, ad entrambi i dosaggi testati, è risultato associato ad una migliore efficacia vs. placebo a 16 settimane, con un miglioramento osservato di tutti i domini ACR, degli endpoint legati all’entesite e di diversi outcome riferiti dai pazienti, legati alla PsO e compositi, affetti da PsA attiva.

Il trattamento con questo inibitore di TYK2 è risultato generalmente ben tollerato e i dati di safety e quelli di laboratorio sono risultati consistenti con il suo meccanismo d’azione selettivo e con quello osservato nei trial di fase 2 e 3, condotti in pazienti con PsO.

Implicazioni dello studio
Nel complesso, “…in ragione della limitata disponibilità di terapie a target orali nei pazienti con PsA, i dati sull’efficacia e la sicurezza d’impiego di deucravacitinib fanno ben sperare nella disponibilità, nel prossimo futuro, di una nuova opzione promettente di trattamento di questi pazienti – scrivono i ricercatori nelle conclusione del lavoro”.

Bibliografia
Mease PJ et al. Efficacy and safety of selective TYK2 inhibitor, deucravacitinib, in a phase II trial in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. Published online March 3, 2022. doi:10.1136/annrheumdis-2021-221664
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