Terapie genica e immunoterapia contro le metastasi


Terapia genica e immunoterapia insieme contro le metastasi in un progetto italiano, sostenuto dall’AIRC e coordinato dalla prof.ssa Bonini del San Raffaele di Milano

Terapia genica e immunoterapia insieme contro le metastasi in un progetto italiano, sostenuto dall’AIRC e coordinato dalla prof.ssa Bonini del San Raffaele di Milano

In termini medici la metastasi indica una disseminazione delle cellule tumorali presso diversi distretti dell’organismo: le cellule metastatiche si staccano da un tumore primario, viaggiano nel sangue o nei vasi linfatici e formano un nuovo tumore secondario in altri organi o tessuti. Tale processo è oggi al centro di un articolato progetto di ricerca coordinato da Maria Chiara Bonini – professore ordinario di Ematologia alla Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano – che sta studiando la possibilità di combinare l’uso dell’immunoterapia e della terapia genica per aggredire le metastasi al fegato derivate dal carcinoma del pancreas e dal cancro del colon-retto.

La parola metastasi deriva dal greco ed è composta da due parti, rispettivamente “meta” che significa “al di là, oltre” e “stasis”, cioè “stato o posizione”. Il significato più concreto è, dunque, “andare oltre una certa posizione, riprodurre a distanza”, ed è ormai noto a tutti che cosa si celi dietro questo vocabolo dalle sinistre implicazioni. Tuttavia, guardando con attenzione all’obiettivo della ricerca della prof.ssa Bonini e del suo team, appare fin da subito evidente la propulsione “oltre” gli ostacoli oggi innalzati dal cancro e dalle sue manifestazioni a distanza. “La metastasi origina da un tumore primitivo ma non è necessariamente identica al tumore di partenza proprio perché le cellule tumorali mutano, evolvono e vengono selezionate dall’organismo e dalle terapie in uso contro la neoplasia stessa”, spiega la prof.ssa Bonini, che è anche vicedirettore della Divisione di Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive (DITID) dell’Ospedale San Raffaele di Milano. “Nel contesto del nostro progetto abbiamo scelto di affrontare le metastasi al fegato prodotte da due diversi tipi di tumore, il tumore colo-rettale e l’adenocarcinoma duttale del pancreas, perché speriamo che questo confronto possa svelarci meglio le peculiarità di un processo metastatico in quanto tale, derivante da due tipi di tumore con una differente storia clinica quando si propagano fino al fegato.” Guardando al medesimo organo colonizzato da due tumori diversi e sottoponendolo a indagine i ricercatori puntano ad apprendere essenziali informazioni sulle forme primitive di entrambe le tipologie tumorali ma, ancora di più, sulle metastasi da essi provocate, la conoscenza delle quali appare limitata anche dallo scarso accesso al materiale di partenza. Ecco che su queste basi è stato possibile impiantare una modalità d’indagine nuova.

Il progetto

La prof.ssa Bonini è, infatti, alla guida di un progetto finanziato dal programma “AIRC 5 per mille”, nel quale sono coinvolti diciassette gruppi di ricerca dislocati all’Ospedale San Raffaele di Milano. Tale progetto – che avrà una durata di sette anni – offrirà ai ricercatori l’occasione di sviluppare nuovi metodi per manipolare le cellule e trasformarle in prodotti cellulari utili in fase terapeutica, ponendoli al contempo di fronte alla difficoltà di declinare il loro lavoro nel campo delle metastasi dei tumori solidi. “Il primo obiettivo del lavoro, coordinato dal dottor Paolo Dellabona, Direttore del DITID, è studiare le cellule tumorali e il loro microambiente nella sede metastatica, allo scopo di trovare target utili per realizzare una terapia con linfociti T ingegnerizzati”, prosegue Bonini. “Per poter direzionare i linfociti verso le cellule tumorali dobbiamo sapere quello che di unico e condiviso nelle cellule tumorali delle due tipologie di cancro è espresso anche nella metastasi epatica. Una volta compreso ciò dobbiamo insegnare ai linfociti a riconoscere questo target e a svolgere il loro compito di attivarsi e uccidere la cellula cancerosa”. Ma per approfondire questa parte del lavoro è fondamentale approfondire l’ambiente cellulare intorno alle cellule tumorali. “Questo ambiente viene di volta in volta alterato per promuovere la crescita della cellula neoplastica ed evadere la risposta immunitaria naturale che negli organismi è in grado di prevenire alcuni tumori”, riprende l’esperta milanese. “Infatti, le cellule sono vittime di trasformazioni molto più frequenti rispetto allo sviluppo dei tumori e la maggior parte di esse è eliminata dalle risposte del sistema immunitario, pertanto, se il tumore sopravvive e metastatizza significa che ha imparato a difendersi. Per sfruttare l’immunoterapia nei tumori solidi abbiamo quindi bisogno di conoscere il nemico e il suo esercito, cioè le cellule tumorali e quelle sane ma condizionate dal tumore stesso e dalla sua presenza”.

I ricercatori dei diciassette team di ricerca riuniti in questo consorzio multidisciplinare, con il supporto di materiale biologico ottenuti dai pazienti e attraverso verifiche sperimentali su modelli animali, stanno lavorando all’identificazione degli antigeni presenti sulle cellule tumorali e allo studio dei meccanismi di immunosoppressione e immunoevasione, oltre che di alterazione del microambiente, per produrre una terapia sempre più efficace e mirata. “Sulla base di ciò stiamo elaborando gli strumenti idonei per combattere il tumore e lo stiamo facendo sia grazie all’ingegnerizzazione dei linfociti T, sia tramite tecniche di terapia genica e di editing del genoma come Crispr-Cas9”, precisa Bonini. “Il secondo obiettivo del progetto è applicare queste tecniche di trasferimento genico o editing del genoma a protocolli di manipolazione delle cellule in vitro con generazione di prodotti cellulari disegnati per essere simili ai linfociti T che mediano la sorveglianza immunitaria nell’organismo. Essi non solo riconoscono l’antigene sulla cellula cancerosa e la uccidono ma, terminato il loro lavoro rimangono di guardia per riattivarsi all’eventuale ricomparsa di qualche cellula neoplastica”. La parte complessa del progetto consiste proprio nel capire che cosa, nel contesto del microambiente tumorale, renda inefficienti i linfociti T per poterlo eliminare e offrire così la possibilità ai soldati del sistema immunitario di dar battaglia al cancro e alle sue metastasi.

Oltre le barriere del cancro

A questo secondo obiettivo è collegata l’ultima e avveniristica parte del lavoro svolta in collaborazione con il prof. Luigi Naldini, Direttore dell’Istituto Telethon San Raffaele per la Terapia Genica, che ha messo a punto vari modi per trasferire i geni all’interno delle cellule umane. “Se il microambiente tumorale della metastasi epatica spegne la risposta immunitaria ingannando i linfociti sul fatto che sia presente un tumore da combattere, il nostro terzo obiettivo è realizzare vettori virali per portare nelle cellule dei pazienti dei geni che risveglino i linfociti T”, spiega ancora Bonini. “Sappiamo che esistono delle molecole immunostimolatorie chiamate citochine, che stimolano le difese immunitarie. Sfruttando i vettori virali per portare i geni per le citochine nel microambiente tumorale, possiamo sperare di cambiare il microambiente stesso e facilitare l’attività dei linfociti ingegnerizzati e anche di quelli già presenti e specifici di quell’ambiente ma che non trovano la forza di rispondere al cancro”.

“Il nostro obiettivo è togliere la bacchetta di direttore d’orchestra alla cellula tumorale”, conclude Bonini. “Sostituendo il direttore speriamo che l’orchestra suoni un’altra musica”. Per fare ciò, sotto le insegne dell’AIRC, si sono riuniti ricercatori con lunga esperienza nei campi dell’immunologia dei tumori e della terapia genica, ma anche chirurghi, oncologi e patologi in un esempio di integrazione che, nel corso di questi sette anni, condurrà allo sviluppo di prodotti promettenti da testare all’interno di studi clinici e poi – in un futuro che ci si augura vicino – rendere accessibili ai pazienti.