Tromboembolia venosa: l’anticoagulante orale rivaroxaban secondo un algoritmo basato sul peso corporeo sembra essere sicuro ed efficace per i bambini
Un trattamento con l’anticoagulante orale rivaroxaban secondo un algoritmo basato sul peso corporeo sembra essere sicuro ed efficace per i bambini in cui si verifica un tromboembolismo venoso (o tromboembolia venosa, TEV). Lo ai risultati dello studio EINSTEIN-Jr, un trial di fase 3 presentato al congresso annuale della Società Americana di Ematologia (ASH) a Orlando, in Florida.
«Nei bambini il TEV è diverso rispetto agli adulti, perché la stragrande maggioranza dei casi si verifica in concomitanza con malattie acute o croniche gravi» ha spiegato in conferenza stampa il primo autore dello studio, Guy Young, direttore del programma emostasi e trombosi presso Children’s Hospital di Los Angeles e professore di pediatria presso la University of Southern California. «Questo perché tendiamo a utilizzare cateteri venosi centrali per somministrare farmaci e prelevare sangue quando trattiamo questi bambini malati. Tant’è che nei pazienti pediatrici la formazione di trombi è più comune negli arti superiori, dove si inseriscono i cateteri, mentre negli adulti avviene principalmente nelle gambe».
Inoltre, ha aggiunto l’ematologo, i bambini sani possono anche sviluppare trombi e seguito di un trauma e le ragazze giovani come conseguenza dell’utilizzo di contraccettivi.
Poche opzioni terapeutiche e pochi dati evidence-based
Sta di fatto che l’incidenza del TEV nei bambini è in aumento, anche in relazione ai progressi compiuti nella gestione delle patologie acute e croniche in questi pazienti. Per contro, ha sottolineato Young, sia le opzioni terapeutiche sia i dati disponibili per poter prendere decisioni evidence-based per la gestione di questi pazienti giovani e vulnerabili sono limitati.
Le opzioni attualmente disponibili per il trattamento dei bambini colpiti da TEV, ha spiegato l’autore, comprendono farmaci iniettabili e un agente orale, il warfarin, che è tuttavia difficile da usare, perché disponibile solo sotto forma di compresse e per via del basso indice terapeutico e delle numerose interazioni possibili con altri farmaci.
La dalteparina sottocutanea è l’unico anticoagulante attualmente autorizzato per uso pediatrico e al momento non sono disponibili in commercio formulazioni di anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) appropriate per i bambini.
In alcuni casi, i medici prescrivono il DOAC rivaroxaban off-label agli adolescenti di 16 e 17 anni, in quanto il farmaco è approvato solo a partire dai 18 anni di età. « A volte rivaroxaban viene somministrato off-label anche ai ragazzini di 14-15 anni, a seconda della loro altezza e del peso, mentre al di sotto dei 14 anni di solito non lo si dà, perché non abbiamo le compresse delle giuste dimensioni né la formulazione liquida» ha spiegato Young.
Lo studio EINSTEIN-Jr
Nello studio randomizzato EINSTEIN-Jr, rivaroxaban ha dimostrato sicurezza ed efficacia simili a quelle della terapia anticoagulante standard (eparina/antagonista della vitamina K) per il trattamento del TEV nei pazienti pediatrici. Nel trial, Young e i colleghi hanno riportato la relazione fra dose-esposizione e risposta a rivaroxaban, somministrato secondo regimi determinati sulla base dei dati di precedenti studi di fase 1 e fase 2 su bambini e attraverso la modellizzazione farmacocinetica.
«Si tratta del più ampio studio mai condotto finora sugli anticoagulanti orali ad azione diretta in ambito pediatrico ed è il frutto di 10 anni di lavoro da parte di dozzine di centri e ricercatori di ogni angolo del mondo» ha sottolineato Young.
Il trial ha coinvolto 365 bambini e adolescenti suddivisi in base al peso corporeo (≥ 30 kg, da 12 a < 30 kg e < 12 kg), allocati al trattamento con rivaroxaban tra il novembre 2014 e il settembre 2018. I pazienti sono stati anche divisi in sottogruppi a seconda dell’età: meno di 0,5 anni (13), da 0,5 anni a meno di 2 anni (21), da 2 anni a meno di 6 anni (44), da 6 anni a meno di 12 anni (65) e da 12 anni a meno di 18 anni (173). Tra i 316 bambini dei quali erano disponibili i dati di farmacocinetica, 121 sono stati trattati con rivaroxaban in compresse, con un dosaggio aggiustato in base al peso corporeo e 195 con una nuova formulazione di rivaroxaban in granuli in sospensione liquida.
Il trattamento è stato somministrato una volta al giorno ai pazienti che pesavano almeno 30 kg, due volte al giorno ai pazienti di peso compreso tra 12 kg e 29 kg e tre volte al giorno ai pazienti con peso inferiore a 12 kg.
I ricercatori hanno utilizzato una modellizzazione farmacocinetica di popolazione per ricavare un’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo nelle 24 ore, i livelli di valle e i livelli di picco allo stato stazionario. Inoltre, hanno usato grafici esposizione-risposta per studiare la potenziale relazione dei singoli parametri farmacocinetici con il TEV ricorrente, le variazioni del burden trombotico, il sanguinamento e gli altri eventi avversi.
Bassa incidenza di TEV ricorrente e nessun sanguinamento maggiore
Durante il trattamento con rivaroxaban si è registrato un TEV ricorrente sintomatico in solo due pazienti (0,6%).
I risultati degli imaging ripetuti tra i pazienti asintomatici sono stati classificati come normali in 124 pazienti (39,2%), migliorati in 125 (39,6%), senza alcun cambiamento di rilievo in 16 (5,1%), incerti in 48 (15,2%) e deteriorati in un solo paziente (0,3%).
Non si sono osservati episodi di sanguinamento maggiore correlati al trattamento con rivaroxaban. Tuttavia, si sono verificati sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti in 10 pazienti (3,2%) e sanguinamenti insignificanti in 111 pazienti (35,1%).
Per quanto riguarda la relazione dose-esposizione, si è visto che la maggior parte dei valori individuali per l’AUC concentrazione-tempo nelle 24 ore, così come per i livelli di valle e per quelli di picco allo stato stazionario, rientrava tra il 5° e il 95° percentile del range di riferimento dell’adulto, indipendentemente dalla formulazione di rivaroxaban usata, dall’età e dal peso del paziente, dal regime di trattamento e dall’esito del TEV.
Inoltre, non si è osservato alcun raggruppamento per nessuno dei parametri di farmacocinetici per quanto riguarda l’efficacia, il sanguinamento o gli eventi avversi. «I pochi pazienti nei quali i trombi non si sono risolti non avevano livelli di farmaco inferiori a quelli nei quali il problema si è risolto e quelli che hanno avuto sanguinamenti non avevano livelli superiori rispetto a quelli che non hanno manifestato questa complicanza» ha spiegato Young.
Risultati simili con le compresse e con la nuova formulazione in sospensione
I risultati sono apparsi simili con la formulazione in compresse o quella in sospensione, la quale ha mostrato una buona accettabilità e appetibilità.
«Lo sviluppo di un farmaco come rivaroxaban – che è approvato da molti anni per gli adulti – e la sua disponibilità per i bambini sarà un enorme passo avanti nel rendere il trattamento del TEV molto più semplice e meno doloroso» ha affermato l’autore.
“I regimi posologici che abbiamo sviluppato per i bambini di varie età hanno consentito di raggiungere livelli di farmaci nel sangue identici a quelli osservati negli adulti, che era l’obiettivo» ha proseguito Young. «Quelle dosi e quei livelli di farmaco hanno portato a risultati positivi in termini di efficacia e sicurezza. … Questi risultati forniscono ulteriori e dettagliate prove del fatto che rivaroxaban non solo è efficace e sicuro da usare nei bambini, ma che abbiamo una comprensione dettagliata di come dosarlo in bambini e adolescenti con un peso che può andare da un minimo di 2 kg a un massimo di 150 kg. Questi risultati dovrebbero portare in ultima analisi all’approvazione di rivaroxaban per la popolazione pediatrica e alla disponibilità della formulazione liquida che abbiamo usato in questo studio».
«La Food and Drug Administration sta mettendo alcuni paletti perché vuole più dati sui bambini con malattie cardiache che potrebbero averne bisogno, ma penso che non sia giusto e che in base ai dati che abbiamo già disponibili il farmaco dovrebbero essere approvato per il TEV in questa popolazione».
Nuovo standard of care per i bambini
«Il TEV è un evento raro nei bambini, ma rappresenta un vero problema nei bambini ricoverati in ospedale, per esempio a causa di sindromi cardiache congenite e in quelli che hanno un tumore, molti dei quali richiedono l’impianto di cateteri permanenti per le terapie. Il trattamento standard finora era l’eparina a basso peso molecolare, ma questo farmaco richiede iniezioni sottocutanee giornaliere o due volte al giorno, il che non è facile da fare in questi bambini con malattie croniche» ha commentato Roy Silverstein, del Medical College of Wisconsin di Milwaukee, nonché presidente dell’ASH.
«Penso che questo rivaroxaban diventerà il nuovo standard di cura per la popolazione pediatrica» ha previsto l’esperto, aggiungendo che sebbene quest’indicazione non sia ancora stata approvata dall’Fda, dovrebbe arrivare in tempi relativamente rapidi.