La prospettiva aperta da ETX101, terapia genica sperimentale sviluppata per i pazienti con sindrome di Dravet SCN1A-positiva, che sta entrando nella fase più avanzata del proprio sviluppo clinico
Non limitarsi a controllare le crisi epilettiche, ma intervenire direttamente sul difetto genetico che determina la malattia. È questa la prospettiva aperta da ETX101, terapia genica sperimentale sviluppata per i pazienti con sindrome di Dravet SCN1A-positiva, che sta entrando nella fase più avanzata del proprio sviluppo clinico.
Dopo i risultati aggiornati del programma POLARIS presentati ad Atene al 16° European Epilepsy Congress (EEC), Encoded Therapeutics ha annunciato un finanziamento da 275 milioni di dollari destinato principalmente a sostenere lo studio pivotal di ETX101 nei lattanti e nei bambini più piccoli, uno studio di espansione fino ai 18 anni e il potenziamento della capacità produttiva GMP in vista di un eventuale futuro impiego commerciale.
Il programma pivotal, peraltro, è già partito: il primo paziente nello studio ENDEAVOR Part 2 è stato trattato nel maggio 2026.
Sindrome di Dravet, al centro il gene SCN1A
La sindrome di Dravet è una grave encefalopatia epilettica e dello sviluppo che esordisce generalmente nel primo anno di vita ed è caratterizzata da crisi frequenti, prolungate e spesso resistenti ai farmaci, alle quali possono associarsi ritardo dello sviluppo, disturbi cognitivi e comportamentali e problemi motori e del sonno.
In circa il 90% dei casi la malattia è associata ad alterazioni del gene SCN1A. Si tratta tipicamente di una condizione di aploinsufficienza: una delle due copie del gene non funziona correttamente, con conseguente riduzione dell’espressione dei canali del sodio NaV1.1, particolarmente importanti per la funzione degli interneuroni inibitori GABAergici.
Questo squilibrio dell’attività neuronale contribuisce sia alle crisi epilettiche sia alle più ampie manifestazioni neurologiche della malattia.
Le attuali terapie antiseizure possono ridurre la frequenza degli attacchi, ma non correggono il difetto genetico sottostante. Ed è proprio qui che si inserisce ETX101.
Come funziona ETX101
ETX101 è una terapia di regolazione genica basata su un vettore AAV9, progettata per essere somministrata una sola volta per via intracerebroventricolare.
A differenza della classica terapia genica sostitutiva, ETX101 non introduce semplicemente una nuova copia completa di SCN1A. Il gene è infatti relativamente grande, circostanza che rende più complesso il suo inserimento nei comuni vettori AAV.
La strategia utilizza invece un fattore di trascrizione ingegnerizzato e un elemento regolatorio selettivo per aumentare l’espressione del gene SCN1A endogeno specificamente negli interneuroni inibitori GABAergici. L’obiettivo è aumentare la presenza dei canali NaV1.1 sulla membrana neuronale e ripristinare la funzione inibitoria compromessa.
È quindi un approccio concettualmente molto diverso dalla semplice soppressione delle crisi: si cerca di intervenire a monte, sul meccanismo biologico responsabile della malattia.
POLARIS, riduzione delle crisi mantenuta fino a un anno
I nuovi risultati provengono dal programma di fase I/II POLARIS, che comprende studi open-label di dose escalation condotti in bambini con sindrome di Dravet SCN1A-positiva.
Al congresso europeo sono stati presentati dati aggiornati relativi in particolare ai livelli di dose 3 e 4.
Considerando il periodo compreso tra la quinta settimana e la settimana 52, o l’ultima visita disponibile, i 5 bambini trattati al dose level 3 hanno ottenuto una riduzione mediana della frequenza mensile delle crisi conteggiabili di circa il 76%. Nei 9 pazienti del dose level 4, la riduzione mediana è stata di circa il 60%.
Ancora più interessanti sono i risultati osservati nei bambini che hanno raggiunto un anno di follow-up.
Tra la settimana 49 e la settimana 52, la riduzione mediana delle crisi è risultata pari al 79% nei tre pazienti del dose level 3 e all’89% nei cinque pazienti del dose level 4.
Numeri ancora piccoli, come è inevitabile in questa fase dello sviluppo, ma che suggeriscono che l’effetto osservato dopo la singola somministrazione possa mantenersi nel tempo.
Non solo crisi: segnali sul neurosviluppo
Uno degli aspetti più interessanti del programma riguarda però ciò che accade oltre il controllo delle crisi.
La sindrome di Dravet è infatti una encefalopatia dello sviluppo: nei primi anni di vita, mentre aumenta il burden epilettico, l’acquisizione di nuove competenze tende progressivamente a rallentare fino, in alcuni bambini, a raggiungere una fase di sostanziale stagnazione.
I dati aggiornati presentati all’EEC indicano progressivi miglioramenti del comportamento adattivo fino a 52 settimane, con segnali particolarmente rilevanti nelle aree della comunicazione e della funzione motoria. Nei bambini trattati prima dei due anni di età, inoltre, le traiettorie cognitive hanno continuato a differenziarsi rispetto a quelle attese sulla base della storia naturale della malattia, con osservazioni disponibili fino a 76 settimane.
Già i dati presentati nel maggio scorso all’American Society of Gene & Cell Therapy avevano mostrato, nei bambini trattati più precocemente, traiettorie cognitive a 52 settimane che si collocavano nell’intervallo neurotipico.
Questo potrebbe essere uno dei segnali più importanti da seguire nei prossimi studi.
Se una terapia capace di aumentare l’espressione di SCN1A riuscisse non soltanto a ridurre le crisi ma anche a modificare favorevolmente la traiettoria dello sviluppo neurologico, l’impatto clinico sarebbe infatti molto più ampio di quello ottenibile con un trattamento esclusivamente antiseizure.
La possibile importanza del trattamento precoce
I risultati sollevano quindi anche il tema della finestra terapeutica.Nella sindrome di Dravet, i primi anni di vita rappresentano un periodo critico durante il quale si sviluppano progressivamente le conseguenze neurologiche della malattia. Intervenire precocemente sul difetto di SCN1A potrebbe teoricamente consentire di preservare maggiormente la funzione dei circuiti neuronali prima che il deterioramento dello sviluppo diventi più marcato.
È un’ipotesi particolarmente interessante, ma che dovrà essere dimostrata negli studi con un maggior numero di pazienti e un follow-up più lungo.
Sicurezza: nessun evento grave correlato al trattamento finora
Anche sul fronte della sicurezza i dati disponibili sono incoraggianti. Secondo i risultati presentati all’EEC, il profilo di sicurezza è risultato favorevole nei diversi livelli di dose valutati e non sono stati osservati eventi avversi seri considerati correlati a ETX101, con un follow-up che in alcuni partecipanti arriva fino a 117 settimane.
Naturalmente, trattandosi di una terapia genica destinata a produrre un effetto potenzialmente duraturo dopo una singola somministrazione, la valutazione della sicurezza a lungo termine sarà uno degli aspetti centrali dello sviluppo futuro.
Ora la prova dello studio registrativo
Sulla base dei risultati di POLARIS e del confronto con FDA, ETX101 è passato allo sviluppo pivotal.
Lo studio ENDEAVOR Part 2 è destinato a valutare la terapia nei pazienti più piccoli con sindrome di Dravet SCN1A-positiva. Parallelamente è stato avviato un programma di espansione che comprende bambini e adolescenti fino a 18 anni. L’azienda prevede di completare l’arruolamento dello studio pivotal entro la fine del 2026 e di ottenere i primi risultati entro la fine del 2027.
Ed è proprio per sostenere questa fase che Encoded ha raccolto 275 milioni di dollari in un round di finanziamento co-guidato da GV e da un altro fondo healthcare, con la partecipazione di numerosi investitori. Parte delle risorse sarà inoltre destinata alla crescita della capacità produttiva GMP interna.
Il passaggio allo studio registrativo rappresenta quindi un momento decisivo: i risultati preliminari sono promettenti, ma provengono ancora da piccoli gruppi di pazienti e da studi open-label, e dovranno essere confermati in una sperimentazione pivotal.
La posta in gioco, tuttavia, è importante. ETX101 rappresenta il tentativo di trasformare la sindrome di Dravet da una malattia trattata principalmente attraverso il controllo delle crisi a una patologia sulla quale intervenire direttamente a livello del difetto genetico, con la prospettiva di incidere non soltanto sull’epilessia ma anche sulla traiettoria neuroevolutiva dei bambini.