GSK mette un altro tassello nella propria strategia per il mieloma multiplo. L’azienda ha raggiunto un accordo con Chimagen Biosciences, biotech cinese
GSK mette un altro tassello nella propria strategia per il mieloma multiplo. L’azienda ha raggiunto un accordo con Chimagen Biosciences, biotech cinese specializzata nello sviluppo di anticorpi multispecifici, per acquisire i diritti globali su un nuovo T-cell engager (TCE) trispecifico destinato al trattamento della malattia.
L’accordo potrà raggiungere complessivamente 750 milioni di dollari. GSK verserà a Chimagen un pagamento iniziale, il cui ammontare non è stato reso noto, mentre ulteriori somme saranno legate al raggiungimento di milestone di sviluppo e regolatorie. Il programma dovrebbe entrare nella fase I di sviluppo clinico nel 2027.
Si tratta dunque di un progetto ancora molto precoce e per il momento non sono disponibili dati clinici nell’uomo. Il suo interesse risiede soprattutto nell’architettura della molecola e nel tentativo di superare alcuni dei limiti emersi con la prima generazione di anticorpi bispecifici.
Un T-cell engager capace di colpire due antigeni tumorali
I T-cell engager hanno profondamente modificato negli ultimi anni il trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario.
Questi anticorpi funzionano, in termini semplificati, come un ponte tra il linfocita T e la plasmacellula tumorale: una parte della molecola riconosce CD3 sulla superficie dei linfociti T, mentre un’altra riconosce un antigene presente sulla cellula del mieloma. L’avvicinamento delle due cellule attiva il linfocita T e ne indirizza l’attività citotossica contro la cellula neoplastica.
Nel mieloma, i principali bersagli di questa strategia sono oggi BCMA e GPRC5D. Gli anticorpi bispecifici diretti contro questi antigeni hanno prodotto risposte importanti anche in pazienti pesantemente pretrattati e, insieme alle CAR-T e agli ADC, hanno trasformato il panorama terapeutico della malattia.
Il candidato acquisito da GSK introduce però un elemento ulteriore: è stato progettato per coinvolgere i linfociti T e riconoscere simultaneamente due antigeni tumorali validati, anziché affidarsi a un singolo bersaglio. GSK e Chimagen non hanno ancora comunicato pubblicamente quali siano i due antigeni interessati.
Ed è proprio questa doppia capacità di riconoscimento a rendere particolarmente interessante l’approccio.
Perché colpire due bersagli potrebbe fare la differenza
Il mieloma multiplo è una malattia biologicamente molto eterogenea. Non tutte le plasmacellule tumorali esprimono necessariamente un determinato antigene con la stessa intensità e, soprattutto sotto la pressione esercitata dal trattamento, possono emergere cloni con una minore espressione o addirittura con la perdita del bersaglio.
Il cosiddetto antigen escape rappresenta infatti uno dei possibili meccanismi attraverso i quali il mieloma sviluppa resistenza alle immunoterapie dirette contro un singolo antigene. Studi molecolari hanno documentato, per esempio, diversi meccanismi genetici ed epigenetici attraverso i quali le cellule del mieloma possono modificare o perdere GPRC5D dopo una terapia T-cell redirecting.
Un trispecifico che riconosce due antigeni differenti sulla cellula tumorale potrebbe teoricamente rendere più difficile questa via di fuga: anche se una sottopopolazione di cellule riducesse l’espressione di uno dei due target, potrebbe continuare a essere riconosciuta attraverso il secondo.
È una sorta di doppio sistema di riconoscimento del tumore.
Il principio ha già una solida base preclinica. Un trispecifico sperimentale sviluppato nel mieloma, ISB 2001, che co-targetizza BCMA e CD38 oltre a CD3 sui linfociti T, ha mostrato nei modelli preclinici una maggiore capacità citotossica in presenza di livelli variabili dei due antigeni tumorali, proprio simulando l’eterogeneità biologica tipica del mieloma.
Questo non significa naturalmente che gli stessi risultati possano essere attribuiti al candidato Chimagen-GSK, del quale non conosciamo ancora i target e che deve ancora entrare nella sperimentazione clinica. Il razionale biologico, tuttavia, aiuta a capire perché l’industria stia investendo sui trispecifici.
Dai bispecifici ai trispecifici: quale possibile vantaggio?
L’obiettivo della nuova generazione non è semplicemente aggiungere un terzo legame alla molecola.
I trispecifici possono essere progettati secondo architetture differenti. Una delle strategie più interessanti consiste proprio nel riconoscere due antigeni tumorali contemporaneamente e CD3 sul linfocita T. In altri casi, il terzo braccio può essere utilizzato per modulare ulteriormente l’attivazione immunitaria.
Nel mieloma, il doppio targeting potrebbe offrire almeno tre vantaggi potenziali: aumentare la probabilità di riconoscere cellule tumorali eterogenee, ridurre il rischio di fuga antigenica e, se l’architettura della molecola lo consente, ottenere un’attivazione dei linfociti T più selettiva.
La speranza è quindi di arrivare a risposte più profonde e soprattutto più durature, uno dei grandi obiettivi ancora aperti delle terapie T-cell redirecting.
Ma c’è anche un’altra questione fondamentale: la tollerabilità.
La sfida della sicurezza
L’enorme attività antitumorale dei T-cell engager ha un prezzo. Questa classe di farmaci può essere associata a tossicità caratteristiche dell’attivazione immunitaria, tra cui la sindrome da rilascio di citochine, oltre a citopenie e infezioni; alcune tossicità dipendono inoltre dal bersaglio utilizzato. Le terapie dirette contro GPRC5D, per esempio, possono determinare particolari eventi avversi cutanei e del cavo orale.
Per questo il vero banco di prova dei trispecifici sarà dimostrare che una maggiore complessità biologica non si traduca semplicemente in una maggiore attivazione immunitaria e quindi in maggiore tossicità.
Secondo GSK, il candidato Chimagen è stato progettato proprio con l’obiettivo di combinare una maggiore efficacia con una migliore tollerabilità, creando le condizioni per un possibile impiego più ampio e, in prospettiva, anche in fasi più precoci della malattia. Per ora, tuttavia, si tratta di un obiettivo di sviluppo che dovrà essere verificato clinicamente.
GSK rafforza la presenza nel mieloma
L’accordo si inserisce in una strategia più ampia di GSK nel mieloma multiplo. L’azienda dispone già di belantamab mafodotin, ADC diretto contro BCMA, e con l’acquisizione del programma Chimagen aggiunge al proprio portafoglio una modalità completamente diversa di immunoterapia.
Non è inoltre la prima collaborazione tra le due aziende. Nel 2024 GSK aveva già acquisito da Chimagen CMG1A46, un T-cell engager trispecifico diretto contro CD19, CD20 e CD3, attualmente in sviluppo clinico per neoplasie delle cellule B e patologie autoimmuni B-cell mediated.
Il nuovo accordo conferma quindi l’interesse di GSK per la piattaforma tecnologica della biotech cinese e, soprattutto, per gli anticorpi multispecifici come possibile nuova frontiera dell’immunoterapia.
Il possibile futuro dei trispecifici nel mieloma
La domanda più interessante è se i trispecifici potranno rappresentare l’evoluzione naturale dei bispecifici.
Il razionale esiste. BCMA e GPRC5D hanno già dimostrato di essere bersagli validi nel mieloma e presentano pattern di espressione almeno in parte indipendenti. Proprio questa caratteristica rende interessante la possibilità di colpire contemporaneamente più vulnerabilità della plasmacellula neoplastica e di affrontare l’eterogeneità clonale della malattia.
Parallelamente, i T-cell engager stanno progressivamente avanzando verso linee terapeutiche più precoci, rendendo sempre più importante stabilire quale target utilizzare, in quale sequenza e come preservare le opzioni successive.
I trispecifici potrebbero quindi aprire una fase nuova: non più soltanto portare un linfocita T davanti alla cellula tumorale, ma costruire un riconoscimento più sofisticato del mieloma, capace di tener conto della sua eterogeneità e dei meccanismi con cui la malattia evolve sotto la pressione terapeutica.
Per il candidato Chimagen acquisito da GSK, però, la strada è ancora lunga. La fase I è prevista soltanto nel 2027 e sarà necessario dimostrare nell’uomo sicurezza, dose ottimale e primi segnali di attività.
L’investimento potenziale di 750 milioni di dollari dice comunque molto sull’interesse che questa tecnologia sta suscitando: dopo CAR-T, ADC e anticorpi bispecifici, i trispecifici potrebbero rappresentare uno dei prossimi terreni di competizione nel mieloma multiplo.