Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) già trattati con terapie specifiche di background, ralinepag ha ridotto del 55% il rischio di peggioramento clinico
Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) già trattati con terapie specifiche di background, ralinepag, un agonista orale sperimentale del recettore della prostaciclina, ha ridotto del 55% il rischio di peggioramento clinico rispetto al placebo nello studio di fase 3 ADVANCE Outcomes.
I dati, presentati al congresso ERS 2026 e pubblicati anche su The Lancet, indicano inoltre un miglioramento di un endpoint clinico composito a 28 settimane e benefici sul NT-proBNP e sulla distanza percorsa al test del cammino dei 6 minuti (6MWD).
Razionale e obiettivi dello studio
La PAH è una malattia progressiva, caratterizzata da aumento delle resistenze vascolari polmonari, sovraccarico del ventricolo destro e rischio di scompenso cardiaco destro e morte. Nonostante i progressi terapeutici, la mortalità resta elevata e una quota rilevante di pazienti continua a mostrare progressione di malattia anche in presenza di trattamenti mirati.
Tra le vie terapeutiche di interesse vi è quella della prostaciclina. Ralinepag è un agonista orale del recettore IP della prostaciclina, somministrato una volta al giorno, descritto come selettivo e con affinità di legame per il recettore IP circa 6 volte superiore rispetto all’analogo prostaciclinico MRE-269.
Attraverso l’attivazione del recettore IP, ralinepag mira a potenziare la via della prostaciclina, favorendo vasodilatazione polmonare e contrastando la proliferazione vascolare e il rimodellamento, processi centrali nella progressione della PAH.
Lo studio ADVANCE Outcomes è stato disegnato per valutare se l’aggiunta di ralinepag alla terapia specifica per PAH già in corso potesse ritardare la progressione clinica e migliorare parametri funzionali e biologici in una popolazione rappresentativa della pratica contemporanea.
Disegno dello studio
ADVANCE Outcomes è uno studio globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ed event-driven, condotto in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di gruppo 1 secondo la classificazione OMS. Il farmaco è stato valutato come add-on alla terapia specifica per PAH già assunta dai partecipanti.
In totale, 687 pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattmento con ralinepag o placebo: 350 nel braccio ralinepag e 337 nel braccio placebo. La titolazione della dose era individualizzata e non prevedeva un tetto massimo prespecificato, con l’obiettivo di adattare il trattamento alla tollerabilità e alla risposta del singolo paziente.
La popolazione arruolata rifletteva un contesto terapeutico attuale: il 79,8% dei partecipanti era già in trattamento con doppia terapia di background, il 70,5% era in classe funzionale OMS II e la distanza media percorsa al test del cammino dei 6 minuti era pari a 439 metri, con deviazione standard di 105 metri.
L’endpoint primario era il tempo al primo evento di peggioramento clinico valutato da un comitato indipendente. Tra gli endpoint secondari figuravano la variazione di NT-proBNP, la distanza percorsa al test 6MWD e un outcome composito di miglioramento clinico, definito dall’assenza di peggioramento clinico e dalla presenza di almeno 2 criteri su 3: aumento della 6MWD di almeno il 10% o almeno 30 metri, miglioramento o mantenimento della classe funzionale OMS I o II, riduzione di NT-proBNP di almeno il 30%.
Risultati principali
Riduzione del peggioramento clinico
Il risultato principale dello studio è stato la riduzione significativa del rischio di peggioramento clinico. Ralinepag ha ridotto tale rischio del 55% rispetto al placebo, con hazard ratio pari a 0,45 (IC95%: 0,33-0,62; p< 0,001. Il dato appare rilevante perché ottenuto in una popolazione già ampiamente trattata con terapie specifiche per PAH, nella quale l’aggiunta di un nuovo agente deve dimostrare beneficio oltre lo standard già in uso.
Miglioramento endpoint clinico composito a 28 settimane
Alla settimana 28, i pazienti trattati con ralinepag avevano probabilità superiori del 47% rispetto al placebo di raggiungere l’outcome composito di miglioramento clinico. Il risultato era statisticamente significativo, con p pari a 0,015.
L’endpoint composito integrava tre dimensioni clinicamente rilevanti della malattia: capacità funzionale, classe funzionale OMS e biomarcatore di stress cardiaco. Questo consente di leggere il beneficio non solo come ritardo della progressione, ma anche come segnale di miglioramento misurabile in più domini.
NT-proBNP e capacità di esercizio
Ralinepag ha prodotto anche un miglioramento significativo del NT-proBNP, con una riduzione del 24,3% rispetto al placebo; l’ intervallo di confidenza al 95% era compreso tra -36,1% e -10,3%, con p=0,001. Il dato suggerisce un effetto favorevole sul carico emodinamico e sullo stress ventricolare destro, pur nel limite di un endpoint surrogato.
Sul piano funzionale, il trattamento ha determinato un incremento placebo-corretto della distanza percorsa al test 6MWD pari a 20,4 metri (IC95%: 6,81-34,02 metri; p=0,003).
Sicurezza e coerenza nei sottogruppi
Ralinepag è risultato generalmente ben tollerato e non sono emersi nuovi segnali di sicurezza rispetto al profilo noto della classe prostaciclinica. Gli eventi avversi più comuni erano coerenti con questa classe farmacologica e includevano cefalea, diarrea, nausea e mialgia.
Secondo quanto riportato, i risultati sono stati coerenti nei sottogruppi prespecificati, inclusi eziologia della malattia, distanza percorsa al test dei 6 minuti, classe funzionale OMS, livelli di NT-proBNP e uso della terapia di background.
Implicazioni cliniche
ADVANCE Outcomes rafforza il razionale dell’aggiunta di una terapia mirata alla via della prostaciclina anche in pazienti con PAH già trattati in modo intensivo. Il beneficio sul peggioramento clinico, insieme ai segnali su miglioramento composito, NT-proBNP e capacità di esercizio, suggerisce che ralinepag possa rappresentare una possibile opzione orale add-on in una popolazione vicina alla pratica clinica attuale.
Il dato va però contestualizzato: ralinepag resta un farmaco sperimentale e la richiesta di approvazione per il trattamento della PAH è stata accettata dalla FDA per revisione, con decisione regolatoria attesa per il 24 giugno 2027.
Se approvato, ralinepag, messo a punto dall’azienda United Therapeutics, potrebbe rappresentare un elemento di novità anche sul piano pratico, perché introdurrebbe una stimolazione orale della via prostaciclinica con somministrazione una volta al giorno.
Questo aspetto potrebbe semplificare la gestione rispetto ad approcci prostaciclinici più complessi, ma il suo reale posizionamento clinico dipenderà dalla valutazione regolatoria, dal profilo di tollerabilità a lungo termine e dal confronto con le strategie già disponibili.
I pazienti che hanno completato ADVANCE Outcomes potevano entrare nello studio di estensione in aperto ADVANCE Extension, che potrà contribuire a definire meglio la durabilità del beneficio e la sicurezza nel tempo.
Bibliografia
McLaughlin VV et al. Ralinepag for the treatment of pulmonary arterial hypertension (ADVANCE OUTCOMES): A randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. The Lancet. 2026;408(10554):521-531. doi:10.1016/s0140-6736(26)01011-1
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