uniQure ha presentato alla Food and Drug Administration statunitense la domanda di autorizzazione per ifezuntirgene inilparvovec, terapia genica sperimentale sviluppata per rallentare la progressione della malattia di Huntington
Dopo un percorso regolatorio particolarmente travagliato, uniQure ha presentato alla Food and Drug Administration statunitense la domanda di autorizzazione per ifezuntirgene inilparvovec, precedentemente noto come AMT-130, terapia genica sperimentale sviluppata per rallentare la progressione della malattia di Huntington.
La Biologics License Application riguarda la richiesta di approvazione accelerata. L’azienda ha inoltre domandato alla FDA la revisione prioritaria che, se concessa, ridurrebbe a sei mesi il periodo di valutazione dopo i 60 giorni previsti per stabilire se la domanda sia sufficientemente completa da poter essere formalmente accettata.
Parallelamente, uniQure ha presentato alla Medicines and Healthcare products Regulatory Agency britannica la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio della terapia nel Regno Unito.
Se autorizzata, ifezuntirgene inilparvovec potrebbe diventare la prima terapia capace di modificare il decorso della malattia di Huntington, per la quale non sono attualmente disponibili trattamenti approvati in grado di ritardarne l’esordio o rallentarne la progressione.
Una terapia somministrata direttamente nel cervello
Ifezuntirgene inilparvovec è una terapia genica sperimentale basata su un vettore virale adeno-associato di sierotipo 5, progettato per trasportare una micro-RNA artificiale capace di silenziare il gene dell’huntingtina.
L’obiettivo è ridurre la produzione della proteina huntingtina mutata e del frammento tossico derivato dall’esone 1, considerati elementi centrali nei processi neurodegenerativi responsabili della malattia.
Il trattamento viene somministrato una sola volta attraverso una procedura neurochirurgica stereotassica guidata dalla risonanza magnetica. Mediante piccoli cateteri, la terapia viene infusa direttamente nello striato, in particolare nel caudato e nel putamen, aree cerebrali fortemente coinvolte nella malattia di Huntington.
La somministrazione locale punta a raggiungere le regioni cerebrali interessate dalla patologia, limitando al tempo stesso l’esposizione sistemica. L’effetto della terapia, una volta introdotto il materiale genetico nelle cellule bersaglio, è concepito per essere duraturo.
I risultati a tre anni
La domanda presentata alla FDA si basa principalmente sui risultati a tre anni degli studi di fase 1/2 condotti negli Stati Uniti e in Europa.
Nell’analisi dei 12 pazienti trattati con la dose più alta, ifezuntirgene inilparvovec è stato associato a un rallentamento del 75% della progressione della malattia, misurata attraverso la Composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale, rispetto a un gruppo di controllo esterno selezionato dalla banca dati di storia naturale Enroll-HD mediante propensity score matching. La differenza ha raggiunto la significatività statistica (P = 0,003).
La scala composita integra diversi aspetti della malattia, comprendendo funzione motoria, capacità cognitive e autonomia nelle attività quotidiane, e viene utilizzata per seguire l’evoluzione clinica complessiva della patologia.
Anche la Total Functional Capacity, endpoint secondario chiave che misura la capacità del paziente di lavorare, gestire le proprie finanze, svolgere le attività quotidiane e vivere in maniera autonoma, ha mostrato un rallentamento del declino pari al 60% rispetto al controllo esterno (P = 0,033).
A 36 mesi è stata inoltre osservata una riduzione media dell’8,2% rispetto al basale dei livelli di neurofilamento a catena leggera nel liquido cerebrospinale. Questo biomarcatore viene considerato un indicatore del danno neuronale, anche se il suo significato clinico deve essere valutato insieme agli altri risultati dello studio.
Secondo l’azienda, il trattamento è risultato generalmente tollerabile a entrambi i dosaggi e dal dicembre 2022 non sono emersi nuovi eventi avversi gravi considerati correlati alla terapia. Gli eventi più comuni sono stati principalmente associati alla procedura neurochirurgica necessaria per la somministrazione.
uniQure prevede di presentare entro la fine del terzo trimestre del 2026 una nuova analisi con quattro anni di follow-up.
Un programma clinico ancora di dimensioni limitate
Il programma di fase 1/2 comprende due studi multicentrici con aumento progressivo della dose.
Lo studio statunitense ha arruolato 26 pazienti con malattia di Huntington in fase iniziale: 6 hanno ricevuto la dose più bassa, 10 quella più alta e 10 sono stati sottoposti inizialmente a una procedura neurochirurgica simulata. Quattro partecipanti del gruppo di controllo sono successivamente passati al trattamento dopo circa 12 mesi.
Lo studio europeo in aperto ha coinvolto altri 13 pazienti, 6 trattati con la dose più bassa e 7 con quella più alta.
Una terza coorte di 12 pazienti ha valutato entrambi i dosaggi in associazione a un regime immunosoppressivo, mentre una quarta coorte statunitense di 6 persone sta studiando la dose elevata in pazienti con volumi striatali inferiori rispetto a quelli delle coorti precedenti.
La domanda regolatoria si fonda quindi su un numero limitato di pazienti e su un confronto principale con una popolazione esterna derivata da Enroll-HD, anziché su un ampio studio randomizzato e controllato.
Questo rappresenterà presumibilmente uno dei punti centrali della valutazione della FDA. Le differenze tra i pazienti trattati e quelli appartenenti a una coorte di storia naturale possono infatti essere influenzate da fattori clinici e metodologici difficili da eliminare completamente, anche utilizzando tecniche statistiche di abbinamento.
Il travagliato confronto con la FDA
Il deposito della domanda arriva dopo mesi di indicazioni contrastanti da parte dell’agenzia statunitense.
Nel novembre 2024, le interlocuzioni con la FDA avevano indotto uniQure a ritenere che i dati raccolti negli studi in corso, confrontati con una coorte esterna, potessero sostenere una richiesta di approvazione accelerata.
Nel novembre 2025, tuttavia, l’agenzia aveva comunicato che le evidenze disponibili non erano sufficienti per supportare la presentazione della domanda. Durante un successivo incontro di tipo A, la FDA aveva indicato la necessità di un nuovo studio randomizzato, in doppio cieco e controllato mediante una procedura neurochirurgica simulata.
La richiesta aveva suscitato un acceso dibattito. Un simile disegno avrebbe comportato che alcuni partecipanti fossero sottoposti a una procedura cerebrale invasiva senza ricevere la terapia genica, sollevando interrogativi etici e pratici in una malattia rara, progressiva e priva di trattamenti capaci di modificarne il decorso.
Nel giugno 2026 è arrivato un nuovo cambiamento di posizione. Al termine di un incontro di tipo B, la FDA ha comunicato che l’analisi a tre anni degli studi di fase 1/2 poteva essere utilizzata come base principale della domanda di approvazione accelerata.
L’agenzia e l’azienda hanno inoltre discusso il disegno dello studio confermativo che sarebbe necessario dopo un’eventuale autorizzazione. Tra le possibilità considerate figura un confronto con pazienti trattati secondo lo standard di cura, evitando il ricorso a una procedura neurochirurgica simulata.
Che cos’è la malattia di Huntington
La malattia di Huntington è una patologia neurodegenerativa rara, ereditaria e progressiva, causata dall’espansione anomala della tripletta CAG nel primo esone del gene HTT.
La mutazione determina la produzione di una forma alterata della proteina huntingtina, che si accumula nelle cellule nervose e ne compromette progressivamente la funzione.
La malattia si trasmette con modalità autosomica dominante: ogni figlio di una persona portatrice della mutazione presenta una probabilità del 50% di ereditarla.
I sintomi comprendono disturbi del movimento, tra cui la corea, alterazioni del comportamento e della sfera psichiatrica, deterioramento cognitivo e progressiva perdita dell’autonomia. Negli Stati Uniti, nell’Unione europea e nel Regno Unito si stima che circa 75mila persone convivano con la malattia, mentre centinaia di migliaia sono esposte al rischio genetico.
I trattamenti disponibili possono contribuire a controllare alcuni sintomi motori, psichiatrici o comportamentali, ma non modificano il processo neurodegenerativo sottostante.
Designazioni regolatorie e prossimi passaggi
Ifezuntirgene inilparvovec ha ottenuto dalla FDA le designazioni di farmaco orfano, Fast Track, Regenerative Medicine Advanced Therapy e Breakthrough Therapy. È il primo candidato sperimentale per la malattia di Huntington ad aver ricevuto sia la designazione RMAT sia quella di Breakthrough Therapy.
Queste qualifiche consentono un’interazione più frequente con l’agenzia e possono agevolare lo sviluppo e la revisione, ma non rappresentano una garanzia di approvazione.
La FDA dovrà innanzitutto decidere se accettare formalmente la domanda. Se concederà anche la revisione prioritaria, il processo regolatorio potrà essere completato in sei mesi dopo il periodo iniziale di verifica della documentazione.
La questione decisiva sarà stabilire se l’entità e la durata del beneficio osservato, nonostante il piccolo campione e l’impiego di un controllo esterno, siano sufficienti a sostenere un rapporto beneficio-rischio favorevole.
La presentazione della domanda rappresenta comunque un passaggio importante per la comunità dei pazienti. Per la prima volta una terapia genica diretta contro il meccanismo biologico alla base della malattia di Huntington entra nella fase conclusiva del percorso regolatorio statunitense.
Fonti:
uniQure. uniQure Announces Submission of Biologics License Application for Ifezuntirgene Inilparvovec (AMT-130) in Huntington’s Disease. 2 settembre 2026.
Comunicato sulla presentazione della domanda