Cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva, aficamten migliora sintomi e capacità di esercizio nello studio ACACIA-HCM
Aficamten apre una possibile nuova strada terapeutica nella cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva sintomatica, una condizione per la quale non esistono ad oggi terapie farmacologiche di provata efficacia.
Nello studio di fase III ACACIA-HCM, presentato in una Hot Line al Congresso ESC 2026 di Monaco di Baviera e pubblicato contemporaneamente sul New England Journal of Medicine, l’inibitore della miosina cardiaca ha raggiunto entrambi gli endpoint primari, migliorando rispetto al placebo sia lo stato di salute riferito dai pazienti sia la capacità di esercizio.
Il beneficio è stato accompagnato da miglioramenti della classe funzionale NYHA, della performance durante esercizio submassimale e da una marcata riduzione dell’NT-proBNP.
Una delle più comuni cardiomiopatie genetiche
La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) è la più comune cardiomiopatia di origine genetica ed è caratterizzata da una notevole eterogeneità fenotipica ed emodinamica. Alla base della malattia vi è spesso un’alterazione delle proteine del sarcomero, la struttura che consente alle cellule muscolari cardiache di contrarsi.
Uno dei fenomeni fondamentali della HCM è l’eccessiva formazione di ponti tra actina e miosina, che determina ipercontrattilità e disfunzione diastolica. Il ventricolo diventa quindi meno capace di rilassarsi e riempirsi normalmente.
Clinicamente si distinguono una forma ostruttiva, nella quale si crea un ostacolo dinamico all’espulsione del sangue dal ventricolo sinistro, e una forma non ostruttiva, nella quale questa ostruzione non è presente.
L’assenza dell’ostruzione non significa però assenza di malattia clinicamente rilevante. Nei pazienti con HCM non ostruttiva, l’aumento delle pressioni intracardiache, l’ischemia microvascolare, la ridotta riserva cardiaca e le alterazioni del metabolismo energetico del miocardio possono determinare dispnea, affaticamento, dolore toracico e una forte limitazione della capacità di esercizio.
Un vuoto terapeutico ancora importante
È proprio la forma non ostruttiva a rappresentare uno dei principali bisogni insoddisfatti nella gestione della cardiomiopatia ipertrofica.
Le terapie utilizzate oggi sono rivolte principalmente al controllo dei sintomi e delle complicanze. Nei pazienti sintomatici vengono impiegati soprattutto beta-bloccanti e calcio-antagonisti non diidropiridinici, mentre i diuretici possono essere utilizzati con cautela nei pazienti con congestione.
Questi trattamenti non intervengono però direttamente sui meccanismi sarcomerici responsabili della malattia.
La dimensione del problema emerge bene anche dalla popolazione di ACACIA-HCM: l’85,3% dei partecipanti assumeva già una terapia di background per la HCM e quasi otto pazienti su dieci erano trattati con beta-bloccanti. Nonostante ciò, tutti presentavano una malattia sintomatica.
Il NEJM sottolinea in maniera ancora più netta il problema: per la HCM non ostruttiva non esistono terapie mediche di provata efficacia e, nei casi più avanzati, l’unica opzione invasiva definitiva può essere il trapianto cardiaco.
Aficamten agisce direttamente sulla miosina cardiaca
Aficamten è un inibitore selettivo della miosina cardiaca progettato per ridurre l’eccessiva formazione dei ponti actina-miosina all’interno del sarcomero.
In questo modo riduce la contrattilità e lo stress della parete miocardica e può migliorare la funzione diastolica. La molecola presenta inoltre una relazione relativamente graduale tra dose e riduzione della frazione di eiezione e un’emivita che permette un rapido aggiustamento della dose e la reversibilità dell’effetto farmacologico.
Si tratta quindi di un approccio concettualmente diverso rispetto alle tradizionali terapie sintomatiche: l’obiettivo è intervenire direttamente su uno dei meccanismi fondamentali della HCM.
ACACIA-HCM: 517 pazienti con malattia sintomatica
ACACIA-HCM è uno studio di fase III, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto in 160 centri di 19 Paesi.
Sono stati randomizzati 517 pazienti: 258 ad aficamten e 259 a placebo.
Aficamten veniva iniziato alla dose di 5 mg una volta al giorno, con possibilità di incrementi di 5 mg alle settimane 2, 4 e 6 fino a una dose massima di 20 mg, sulla base della frazione di eiezione ventricolare sinistra.
Per essere arruolati, i pazienti dovevano avere tra 18 e 85 anni, una HCM non ostruttiva sintomatica, uno spessore della parete ventricolare sinistra di almeno 15 mm – o almeno 13 mm in presenza di mutazione patogenetica nota o familiarità – e una LVEF di almeno il 60%.
La popolazione era tutt’altro che paucisintomatica. Circa due terzi erano in classe NYHA II e quasi il 30% in classe III; il pVO2 medio era soltanto il 55% circa del valore previsto e il valore mediano di NT-proBNP era vicino a 900 pg/mL.
L’età media era di 55,1 anni e il 53,6% dei partecipanti era costituito da donne.
Due endpoint primari: come sta il paziente e quanto riesce a fare
Lo studio ha scelto due endpoint primari complementari.
Il primo era la variazione del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS), un questionario validato che misura sintomi, limitazioni fisiche e qualità della vita dal punto di vista del paziente.
Il secondo era la variazione del picco di consumo di ossigeno (pVO2) durante test cardiopolmonare, una misura oggettiva della capacità massima di esercizio.
Entrambi sono stati valutati alla settimana 36.
Migliorano significativamente i sintomi
Alla settimana 36 il KCCQ-CSS è migliorato di 11,4 punti con aficamten rispetto a 8,4 punti con placebo.
La differenza media aggiustata tra i gruppi è stata di 3,0 punti (IC 95% 0,5-5,5; P=0,02).
Il dato interessante che emerge osservando l’intero andamento dello studio è che la separazione delle curve è comparsa progressivamente e il beneficio è stato mantenuto nel tempo. Gli autori riportano differenze rispetto al placebo di circa 5 punti durante il trattamento fino a 72 settimane nei pazienti che avevano raggiunto questi follow-up più lunghi.
Ancora più suggestivo è quanto avvenuto dopo la sospensione: durante il washout i sintomi sono tornati rapidamente verso livelli simili a quelli osservati con placebo, un comportamento che secondo gli autori rafforza il nesso tra il trattamento e il beneficio clinico.
Aumenta anche la capacità di esercizio
Risultato positivo anche per il secondo endpoint primario.
Il pVO2 è aumentato di 0,64 mL/kg/min con aficamten, mentre nel gruppo placebo è rimasto sostanzialmente invariato, con una variazione di −0,03 mL/kg/min.
La differenza tra i gruppi è stata quindi di 0,67 mL/kg/min (IC 95% 0,22-1,11; P=0,003).
Il NEJM aggiunge un elemento interessante all’interpretazione del dato: il miglioramento è stato osservato sia nell’esercizio massimale, misurato attraverso il pVO2, sia nell’esercizio submassimale, attraverso l’efficienza ventilatoria. Secondo gli autori, ciò potrebbe tradursi in una maggiore capacità di svolgere le normali attività quotidiane.
Quasi il 42% migliora di almeno una classe NYHA
I risultati degli endpoint secondari rafforzano quelli primari.
Alla settimana 36, il 41,9% dei pazienti trattati con aficamten era migliorato di almeno una classe NYHA, rispetto al 27,8% con placebo: una differenza assoluta di 14,1 punti percentuali (P<0,001).
Anche il parametro composito della performance durante esercizio è migliorato significativamente.
Particolarmente marcato l’effetto sull’NT-proBNP, biomarcatore dello stress miocardico e importante indicatore prognostico nella HCM. Alla settimana 36 il rapporto tra la variazione geometrica nei due gruppi è stato 0,43, corrispondente a una forte riduzione del biomarcatore con aficamten rispetto al placebo (P<0,001).
Non è invece risultata statisticamente significativa la differenza nell’indice di volume atriale sinistro (P=0,06), né lo studio ha dimostrato un vantaggio sul tempo al primo evento cardiovascolare.
Quest’ultimo punto è importante: ACACIA-HCM non è uno studio di outcome cardiovascolare.
Un beneficio consistente nei diversi sottogruppi
Le analisi prespecificate non hanno mostrato un’evidente eterogeneità dell’effetto sui due endpoint primari.
Il segnale di beneficio è risultato complessivamente coerente attraverso differenti sottogruppi definiti, tra gli altri, da sesso, età, classe NYHA, funzione ventricolare, NT-proBNP, trattamento con beta-bloccanti e genotipo.
È un aspetto rilevante considerando la notevole eterogeneità fenotipica della cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva.
Sicurezza: frazione di eiezione da osservare
Una riduzione reversibile della LVEF al di sotto del 50% è stata osservata in 27 pazienti trattati con aficamten (10,5%), rispetto a 2 pazienti (0,8%) con placebo.
In 7 pazienti trattati con aficamten (2,7%) la LVEF è scesa sotto il 40%, determinando l’interruzione prevista dal protocollo; due di questi pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento. Due pazienti con LVEF inferiore al 50% hanno avuto contemporaneamente un evento serio di scompenso cardiaco.
L’elemento rassicurante è la reversibilità: dopo il periodo di washout, la frazione di eiezione è tornata ai valori basali.
Gli eventi avversi seri sono stati riportati nel 20,2% con aficamten e nel 14,7% con placebo; l’interruzione precoce per eventi avversi si è verificata rispettivamente nel 7,0% e nell’1,9%. Durante il trattamento, eventi seri di scompenso cardiaco sono stati segnalati nel 4,3% contro 0,4%. Non sono invece emerse differenze apparenti nell’incidenza di nuove aritmie atriali o ventricolari.
Sono dati che non annullano il beneficio osservato, ma indicano con chiarezza che la gestione della dose e il monitoraggio della funzione ventricolare rappresentano elementi centrali dell’impiego di questa classe di farmaci.
Perché questo studio è importante
ACACIA-HCM segna un passaggio importante soprattutto perché dimostra che è possibile ottenere un beneficio clinico intervenendo sulla fisiopatologia sarcomerica anche quando non esiste un’ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro.
Il beneficio è peraltro documentato attraverso misure diverse e complementari: ciò che riferisce il paziente, la capacità oggettiva di esercizio, la classe funzionale valutata dal medico e un biomarcatore di stress cardiaco.
Gli autori riconoscono che le dimensioni dell’effetto su KCCQ-CSS e pVO2 sono più modeste di quelle osservate con aficamten nella HCM ostruttiva. La spiegazione proposta è fisiopatologica: nella forma ostruttiva la rimozione dell’eccessivo carico emodinamico produce rapidamente un beneficio, mentre nella HCM non ostruttiva i meccanismi responsabili dei sintomi sono più complessi e multifattoriali.
Rimangono inoltre alcune domande aperte. L’efficacia primaria è stata valutata a 36 settimane; lo studio non aveva potenza statistica sufficiente per stabilire se aficamten riduca ricoveri per scompenso o mortalità, e la durata del beneficio dovrà essere ulteriormente definita. Informazioni a più lungo termine sono attese dallo studio di estensione open-label FOREST-HCM.
Nel complesso, tuttavia, ACACIA-HCM fornisce la prima solida dimostrazione di fase III che un trattamento mirato alla miosina cardiaca può migliorare sia la capacità di esercizio sia lo stato di salute percepito dai pazienti con HCM non ostruttiva sintomatica, una popolazione per la quale il bisogno terapeutico rimane elevato.
Bibliografia
Masri A, Maron MS, Bhatia A, et al.; ACACIA-HCM Investigators. Aficamten for Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. Published online August 28, 2026. doi:10.1056/NEJMoa2603021.
Direi che questa versione è decisamente più forte della precedente: in particolare terrei assolutamente il confronto con ODYSSEY-HCM, il dato del 41,9% vs 27,8% sulla classe NYHA, la forte riduzione dell’NT-proBNP e, per equilibrio giornalistico, i dati completi sulla LVEF e sugli eventi avversi seri.