Risultati positivi per tezepelumab nello studio di fase 3 CROSSING sull’esofagite eosinofila: il farmaco sviluppato da Amgen e AstraZeneca ha raggiunto entrambi gli endpoint co-primari e tutti i principali endpoint secondari
Risultati positivi per tezepelumab nello studio di fase 3 CROSSING sull’esofagite eosinofila: il farmaco sviluppato da Amgen e AstraZeneca ha raggiunto entrambi gli endpoint co-primari e tutti i principali endpoint secondari, migliorando sia la remissione istologica sia la difficoltà di deglutizione rispetto al placebo. I benefici osservati alla settimana 24 si sono mantenuti fino alla settimana 52. I dati aprono la strada a una possibile nuova indicazione terapeutica del biologico.
Tezepelumab supera la prova della fase 3: risultati positivi nello studio CROSSING
Una possibile nuova opzione terapeutica si affaccia nello scenario dell’esofagite eosinofila (EoE), malattia infiammatoria cronica e progressiva dell’esofago che può compromettere in modo importante la capacità di alimentarsi e la qualità di vita.
Il raggiungimento degli endopoint co-primari e secondari assume particolare rilevanza perché lo studio non si è limitato a valutare un indicatore biologico della malattia. I due endpoint co-primari analizzati alla settimana 24 prendevano infatti in considerazione due dimensioni complementari: da una parte la remissione istologica, vale a dire la riduzione dell’infiltrazione di eosinofili nel tessuto esofageo; dall’altra il cambiamento nella frequenza e nella gravità della disfagia, cioè la difficoltà a deglutire che costituisce uno dei problemi più caratteristici e invalidanti dell’EoE.
Tezepelumab ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti rispetto al placebo in entrambi gli ambiti. I benefici sono stati inoltre mantenuti fino alla settimana 52 nelle due dosi valutate.
È proprio l’associazione tra controllo dell’infiammazione e miglioramento dei sintomi a rendere particolarmente interessante il risultato. Nell’esofagite eosinofila, infatti, ottenere una modificazione dei parametri istologici senza un beneficio percepibile dal paziente rappresenterebbe un risultato incompleto. Viceversa, intervenire soltanto sui sintomi senza controllare adeguatamente il processo infiammatorio potrebbe non incidere sulla progressione della patologia. CROSSING è stato quindi costruito per verificare contemporaneamente entrambe le dimensioni.
La remissione istologica è stata definita nello studio come un picco di eosinofili nell’esofago pari o inferiore a sei cellule per campo microscopico ad alto ingrandimento. Si tratta di un criterio particolarmente significativo se si considera che un valore di almeno 15 eosinofili per campo ad alto ingrandimento rilevato attraverso biopsia esofagea viene comunemente utilizzato come soglia diagnostica per la malattia.
La disfagia è stata invece misurata mediante il Dysphagia Symptom Questionnaire (DSQ), questionario compilato dal paziente attraverso un diario e progettato per rilevare presenza e gravità delle difficoltà nella deglutizione. Il punteggio viene calcolato su periodi di 14 giorni e può variare da zero a 84: valori più elevati indicano una sintomatologia più severa. L’utilizzo di un patient-reported outcome è importante perché consente di affiancare alle valutazioni microscopiche ed endoscopiche una misura direttamente collegata all’esperienza quotidiana della persona con EoE.
Lo studio CROSSING è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e a gruppi paralleli. Ha coinvolto complessivamente 368 pazienti di età compresa tra 12 e 80 anni con EoE sintomatica e istologicamente attiva. I partecipanti sono stati randomizzati con rapporto 1:1:1 a ricevere una dose più bassa del farmaco, una dose più alta oppure placebo. Il trattamento è stato somministrato per via sottocutanea ogni quattro settimane.
Un elemento da sottolineare è che i pazienti potevano continuare alcune terapie di fondo per l’esofagite eosinofila, compresi gli inibitori della pompa protonica e i corticosteroidi topici deglutiti, purché il trattamento fosse stabile prima dell’ingresso nello studio e durante il periodo di sperimentazione. In altre parole, il trial ha valutato l’effetto di tezepelumab in una popolazione con malattia sintomatica e non adeguatamente controllata nonostante il contesto terapeutico esistente.
Gli endpoint secondari ampliano ulteriormente il quadro. I ricercatori hanno valutato la remissione istologica e i sintomi della disfagia anche alla settimana 52, insieme ai cambiamenti delle caratteristiche endoscopiche della malattia attraverso l’EoE-EREFS e della gravità ed estensione istologica attraverso l’EoE-HSS alle settimane 24 e 52. Alla settimana 52 sono stati inoltre considerati la risposta endoscopica, la remissione infiammatoria e la remissione endoscopica totale. Secondo quanto comunicato dalle aziende, anche tutti i principali endpoint secondari sono stati raggiunti.
Va tuttavia mantenuta una distinzione importante: al momento dell’annuncio sono stati diffusi risultati “top-line”, e non ancora il dataset completo dello studio. Amgen e AstraZeneca hanno indicato che i risultati dettagliati saranno presentati alla comunità scientifica in occasione di un prossimo congresso medico e condivisi con le autorità regolatorie. Saranno quindi i dati completi a permettere di quantificare con precisione l’entità dei benefici nelle diverse popolazioni, confrontare le due dosi sperimentate e approfondire ulteriormente sicurezza e tollerabilità.
Perché l’esofagite eosinofila è una malattia difficile da controllare
L’interesse per questi risultati è legato anche alla natura dell’EoE. L’esofagite eosinofila è una patologia infiammatoria cronica e progressiva caratterizzata dall’accumulo di eosinofili e da alterazioni dell’epitelio esofageo. L’infiammazione persistente può favorire nel tempo il rimodellamento dei tessuti e il restringimento dell’esofago, rendendo sempre più problematica la deglutizione. Negli Stati Uniti si stima che la patologia interessi oltre 470 mila persone e, secondo i dati richiamati da Amgen e AstraZeneca, la sua prevalenza è aumentata di circa cinque volte dal 2009.
Per chi ne soffre, il problema non è soltanto “avere difficoltà a deglutire”. Il cibo può procedere lentamente lungo l’esofago o rimanere bloccato, fino a determinare episodi di impatto alimentare che possono richiedere un intervento medico urgente. Tra i sintomi descritti figurano inoltre dolore durante la deglutizione, nausea e vomito, dolore addominale o toracico, scarso appetito e disturbi del sonno.
Le conseguenze possono estendersi ben oltre la sfera strettamente gastroenterologica. Mangiare, attività normalmente automatica e conviviale, può trasformarsi in una fonte di preoccupazione. La paura che un boccone rimanga bloccato, la necessità di modificare il modo di mangiare e le restrizioni dietetiche possono interferire con la vita sociale, scolastica e lavorativa.
Tra gli effetti osservati nei pazienti, infatti vi è anche ansia associata alla deglutizione e al rischio di soffocamento, depressione e riduzione della produttività a scuola o sul lavoro.
Le terapie di prima linea comprendono strategie dietetiche, inibitori della pompa protonica e corticosteroidi topici deglutiti. Ma il bisogno terapeutico resta significativo: quasi la metà dei pazienti, compresi gli adolescenti, non raggiunge un controllo adeguato della malattia attraverso i trattamenti di prima linea o gli interventi dietetici.
È in questo spazio terapeutico che potrebbe inserirsi tezepelumab. Il farmaco è un anticorpo monoclonale umano diretto contro la thymic stromal lymphopoietin, o TSLP, una citochina prodotta dall’epitelio che occupa una posizione molto precoce nelle cascate infiammatorie. Invece di intervenire esclusivamente su un singolo mediatore situato più “a valle”, il principio di tezepelumab consiste nel bloccare un segnale che contribuisce all’avvio e al mantenimento di differenti percorsi infiammatori.
L’epitelio non viene infatti considerato soltanto come una barriera passiva. È il primo punto di contatto con numerosi stimoli provenienti dall’ambiente e può svolgere un ruolo attivo nella risposta immunitaria. La TSLP viene rilasciata dalle cellule epiteliali in risposta a diversi trigger e la sua espressione risulta aumentata in varie patologie caratterizzate da infiammazione epiteliale. Bloccandola, tezepelumab punta dunque a intervenire “a monte” di più cascate immunitarie associate all’infiammazione allergica ed eosinofilica.
Il risultato di CROSSING rappresenta per questo anche una verifica più ampia dell’ipotesi biologica alla base del farmaco. Tezepelumab è già utilizzato nel trattamento dell’asma grave ed è approvato anche per la rinosinusite cronica con poliposi nasale in importanti mercati; l’EoE rappresenta ora una terza malattia infiammatoria guidata dall’epitelio nella quale il blocco della TSLP ha mostrato efficacia clinicamente significativa in uno studio avanzato.
Secondo Arjan Bredenoord, gastroenterologo e professore all’Amsterdam University Medical Center nonché principal investigator di CROSSING, il peso dell’EoE rimane elevato nonostante le terapie e gli interventi dietetici disponibili. Il ricercatore ha sottolineato come i risultati mantenuti nell’arco delle 52 settimane indichino che tezepelumab, somministrato ogni quattro settimane, potrebbe rappresentare un nuovo approccio in grado di aumentare la possibilità di ottenere contemporaneamente remissione e miglioramento dei sintomi.
Un farmaco già affermato che punta a una nuova indicazione
Tezepelumab è già approvato per l’asma grave in numerosi Paesi, compresi Stati Uniti, Unione europea, Cina e Giappone e dal 2021 più di 100 mila pazienti sono stati trattati con il farmaco per questa indicazione. Negli Stati Uniti e in altri grandi mercati il biologico dispone inoltre dell’indicazione per la rinosinusite cronica con poliposi nasale non adeguatamente controllata.
Per l’esofagite eosinofila, tuttavia, i risultati di fase 3 non equivalgono ancora a un’autorizzazione. È un passaggio essenziale per interpretare correttamente la notizia: CROSSING fornisce risultati che potranno sostenere il percorso regolatorio, ma l’utilizzo del farmaco nell’EoE resta un’indicazione in sviluppo e dovrà essere valutato dalle autorità competenti. Negli Stati Uniti la Food and Drug Administration gli aveva già riconosciuto nel 2021 l’Orphan Drug Designation per il trattamento dell’esofagite eosinofila.
La nuova indicazione potrebbe inoltre assumere un rilievo competitivo. Nell’EoE sono già disponibili terapie biologiche, tra cui dupilumab e l’eventuale ingresso di tezepelumab allargherebbe ulteriormente il ventaglio di strategie mirate per una patologia che per lungo tempo è stata gestita soprattutto attraverso dieta, soppressione acida e corticosteroidi topici. L’intervallo di somministrazione ogni quattro settimane potrebbe rappresentare uno degli elementi distintivi di tezepelumab nel futuro scenario terapeutico, qualora arrivasse l’approvazione per l’EoE.
Anche dal punto di vista industriale il risultato è rilevante. Questo farmaco nasce dalla collaborazione tra Amgen e AstraZeneca: le due società condividono costi e profitti secondo gli accordi previsti dalla partnership, mentre AstraZeneca guida lo sviluppo e Amgen la produzione. Negli Stati Uniti il prodotto è commercializzato congiuntamente; al di fuori degli USA è AstraZeneca a registrare le vendite.
L’espansione verso l’esofagite eosinofila rafforzerebbe quindi la posizione di tezepelumab come piattaforma terapeutica in più patologie infiammatorie guidate dall’epitelio. Il farmaco è inoltre oggetto di studi di fase 3 in altre aree, compresa la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), a conferma della strategia di esplorare il blocco della TSLP oltre l’asma.
Sul fronte della sicurezza, nel trial CROSSING il profilo è risultato generalmente coerente con quello già osservato nelle indicazioni approvate. È un’informazione rassicurante, ma anche in questo caso sarà importante attendere la pubblicazione o la presentazione dei risultati completi per conoscere nel dettaglio frequenza, tipologia e distribuzione degli eventi avversi nei diversi gruppi dello studio.
Nelle indicazioni già autorizzate, le informazioni prescrittive statunitensi riportano tra le precauzioni le reazioni di ipersensibilità; sono stati segnalati inoltre casi post-marketing di anafilassi. Le avvertenze comprendono anche la gestione delle infezioni da elminti e l’indicazione a evitare l’uso concomitante di vaccini vivi attenuati. Queste informazioni riguardano il profilo di sicurezza del farmaco nelle indicazioni autorizzate e non devono essere interpretate come una valutazione regolatoria del suo impiego nell’EoE, che resta ancora in fase di sviluppo.
Dalla remissione istologica alla vita quotidiana: perché CROSSING può segnare un passaggio importante
Il messaggio più rilevante che arriva dallo studio CROSSING è la convergenza tra risultati biologici e clinici. Tezepelumab non ha mostrato soltanto una riduzione dell’infiammazione esofagea misurata attraverso le biopsie: ha raggiunto anche l’endpoint relativo alla frequenza e alla gravità della disfagia, con benefici mantenuti fino a 52 settimane. Inoltre, secondo i risultati top-line comunicati, sono stati raggiunti tutti i principali endpoint secondari.
Per una patologia come l’esofagite eosinofila, questo doppio risultato è particolarmente significativo. La remissione istologica è fondamentale per documentare il controllo dell’attività infiammatoria, ma per il paziente conta anche poter mangiare con meno difficoltà, ridurre il timore che il cibo rimanga bloccato e vivere con minore condizionamento i pasti e le occasioni sociali. L’efficacia di un trattamento, in altre parole, deve riuscire a collegare ciò che il medico osserva nella biopsia e nell’endoscopia con ciò che il paziente sperimenta ogni giorno.
La prudenza resta comunque necessaria.
CROSSING, tuttavia, consegna già un segnale netto: intervenire precocemente sulla cascata infiammatoria attraverso il blocco della TSLP potrebbe avere implicazioni che vanno oltre le patologie respiratorie nelle quali tezepelumab ha costruito finora il proprio percorso clinico. Se i risultati completi confermeranno la solidità del quadro annunciato, l’EoE potrebbe diventare un nuovo importante terreno di applicazione di questa strategia e offrire un’ulteriore possibilità terapeutica a pazienti che, nonostante le opzioni attualmente disponibili, continuano a convivere con infiammazione, disfagia e un pesante impatto sulla vita quotidiana.