Fibrodisplasia ossificante progressiva, Fda approva garetosmab: nuove ossificazioni ridotte di oltre il 90% secondo gli ultimi risultati
La Food and Drug Administration ha approvato garetosmab-grts, commercializzato negli Stati Uniti con il marchio Pasatru, per ridurre la formazione di nuove lesioni da ossificazione eterotopica e le riacutizzazioni valutate dal medico negli adulti con fibrodisplasia ossificante progressiva.
Garetosmab diventa così il secondo medicinale autorizzato negli Stati Uniti per questa malattia genetica ultrarara, dopo palovarotene, approvato nel 2023. È però il primo ad avere dimostrato, in uno studio controllato con placebo, una riduzione sia delle nuove lesioni ossee sia delle riacutizzazioni valutate clinicamente.
L’approvazione è basata sui risultati dello studio di fase III OPTIMA, nel quale entrambe le dosi esaminate hanno ridotto di almeno il 90% il numero delle nuove lesioni ossee rispetto al placebo.
Una malattia che costruisce un “secondo scheletro”
La fibrodisplasia ossificante progressiva, o FOP, è una malattia genetica caratterizzata dalla formazione di tessuto osseo all’interno di muscoli, tendini, legamenti e altri tessuti connettivi nei quali l’osso normalmente non dovrebbe essere presente.
Questo processo, definito ossificazione eterotopica, determina la comparsa progressiva di un vero e proprio “secondo scheletro”, che limita il movimento delle articolazioni e può compromettere attività fondamentali come camminare, parlare, mangiare e respirare.
La malattia si manifesta generalmente durante l’infanzia e procede attraverso episodi infiammatori, chiamati flare-up, che possono essere seguiti dalla formazione di nuove masse ossee. Traumi anche modesti, iniezioni intramuscolari, biopsie e interventi chirurgici possono favorire nuove ossificazioni. Per questo motivo anche le procedure diagnostiche e assistenziali devono essere pianificate con estrema cautela.
Secondo Regeneron, nel mondo sono state diagnosticate circa 900 persone con FOP. La prevalenza stimata è compresa tra 0,36 e 1,36 casi per milione di abitanti, ma è probabile che alcune persone non ricevano una diagnosi corretta. La maggior parte dei pazienti perde la capacità di camminare autonomamente entro i 30 anni, mentre la sopravvivenza mediana è stimata intorno ai 56 anni.
Il ruolo della mutazione di ACVR1
Nella maggioranza dei casi la FOP è provocata da una variante patogenetica del gene ACVR1, che codifica il recettore dell’activina A di tipo 1.
In condizioni normali, ACVR1 partecipa alla regolazione dello sviluppo e della crescita ossea. Nelle persone con FOP, la mutazione modifica il comportamento del recettore: l’activina A, che normalmente non dovrebbe attivare la formazione di osso attraverso questa via, viene interpretata come un segnale osteogenico.
Ne deriva l’attivazione anomala delle cellule progenitrici presenti nei tessuti connettivi, che iniziano un processo di differenziazione culminante nella produzione di osso maturo al di fuori dello scheletro.
Come agisce garetosmab
Garetosmab è un anticorpo monoclonale completamente umano progettato per legarsi all’activina A e neutralizzarne l’attività.
Bloccando questo segnale, l’anticorpo interviene a monte del processo patologico che conduce alla formazione di osso eterotopico. L’obiettivo non è eliminare le ossificazioni già esistenti, ma impedire o limitare la comparsa di nuove lesioni e rallentare l’accumulo progressivo di disabilità.
Il medicinale viene somministrato mediante infusione endovenosa della durata di circa 60 minuti ogni quattro settimane. La dose iniziale raccomandata è di 10 mg/kg; in caso di problemi di tollerabilità può essere ridotta a 3 mg/kg.
Considerate le difficoltà motorie che caratterizzano la FOP, la somministrazione potrà essere effettuata in differenti contesti assistenziali, compresa l’infusione domiciliare quando appropriata. Regeneron
Lo studio OPTIMA
OPTIMA è uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto su 63 adulti con FOP attiva.
I partecipanti sono stati assegnati a ricevere ogni quattro settimane:
• garetosmab 10 mg/kg, in 23 pazienti;
• garetosmab 3 mg/kg, in 19 pazienti;
• placebo, in 21 pazienti.
L’endpoint primario era il numero totale di nuove lesioni da ossificazione eterotopica rilevate mediante tomografia computerizzata dell’intero corpo dopo 56 settimane.
La valutazione mediante imaging è particolarmente importante nella FOP perché consente di misurare la formazione di nuovo osso indipendentemente dalla percezione dei sintomi o dalla manifestazione clinica dei flare-up.
Nuove lesioni ridotte di oltre il 90%
Alla settimana 56 sono state rilevate complessivamente:
• due nuove lesioni nel gruppo trattato con 10 mg/kg;
• una nuova lesione nel gruppo trattato con 3 mg/kg;
• 19 nuove lesioni nel gruppo placebo.
Rispetto al placebo, la riduzione è risultata pari al 90% con la dose di 10 mg/kg e al 94% con quella di 3 mg/kg. Entrambe le dosi hanno quindi raggiunto l’endpoint primario dello studio.
Anche il volume complessivo delle nuove ossificazioni è risultato ridotto di oltre il 99% rispetto al placebo. Questo dato suggerisce che garetosmab non abbia soltanto diminuito il numero delle lesioni, ma abbia limitato in modo marcato anche la quantità di nuovo tessuto osseo formatosi.
I risultati assumono particolare rilievo perché la perdita di mobilità nella FOP deriva dall’accumulo irreversibile di ossificazioni nel corso del tempo. Anche una singola nuova lesione, se localizzata in prossimità di un’articolazione, della mandibola o della gabbia toracica, può avere conseguenze cliniche importanti.
L’effetto sulle riacutizzazioni
Un endpoint secondario fondamentale era rappresentato dal numero di flare-up confermati dal medico.
Durante le 56 settimane dello studio sono stati registrati:
• nove episodi con garetosmab 10 mg/kg;
• 53 episodi con garetosmab 3 mg/kg;
• 66 episodi con placebo.
La dose di 10 mg/kg ha quindi ridotto le riacutizzazioni valutate dal medico dell’88% rispetto al placebo. Con la dose di 3 mg/kg, invece, la riduzione è stata del 15% e non ha raggiunto la significatività statistica.
Questa differenza tra le due dosi contribuisce a spiegare perché il dosaggio iniziale autorizzato sia di 10 mg/kg, nonostante la dose inferiore abbia prodotto una riduzione numericamente maggiore delle nuove lesioni all’imaging.
Va inoltre sottolineato che la percentuale di pazienti che ha riferito direttamente almeno una riacutizzazione non è risultata significativamente differente tra i gruppi. Il beneficio autorizzato riguarda quindi specificamente i flare-up valutati dal medico e non può essere automaticamente esteso a tutti gli episodi percepiti e segnalati dai pazienti.
Il profilo di sicurezza
Nel trial OPTIMA non si sono verificati decessi. Eventi avversi gravi emersi durante il trattamento sono stati segnalati in due pazienti del gruppo 10 mg/kg, in uno del gruppo 3 mg/kg e in due partecipanti assegnati al placebo.
Gli eventi più frequenti hanno interessato principalmente la cute e i tessuti molli. Tra quelli segnalati in almeno il 10% dei pazienti figurano:
• ascessi e altre infezioni cutanee;
• acne e follicolite;
• paronichia;
• aumento della crescita dei peli;
• perdita delle ciglia o delle sopracciglia;
• ulcere orali;
• rash cutaneo;
• epistassi.
Le infezioni della cute e dei tessuti molli hanno mostrato un andamento dipendente dalla dose: sono state osservate nel 47% dei pazienti trattati con 3 mg/kg, nel 65% di quelli che hanno ricevuto 10 mg/kg e nel 33% del gruppo placebo.
Le informazioni di prescrizione contengono inoltre avvertenze sul rischio di infezioni cutanee gravi, sanguinamenti nasali ed effetti dannosi sul feto. Il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza e sono previste misure contraccettive durante il trattamento e nei mesi successivi all’ultima dose.
Il precedente studio interrotto nel 2020
Lo sviluppo di garetosmab non è stato lineare. Nel 2020 Regeneron aveva sospeso la somministrazione nello studio di fase II LUMINA-1 dopo la morte di cinque partecipanti durante la fase in aperto.
Le successive valutazioni non avevano stabilito una relazione causale uniforme tra i decessi e il medicinale, ma lo studio era stato interrotto. L’azienda ha quindi collaborato con le autorità regolatorie e con esperti della malattia per progettare un nuovo programma di fase III, introducendo criteri di selezione, monitoraggio e gestione del rischio più rigorosi.
OPTIMA non ha registrato decessi e ha fornito il nuovo insieme di dati sul quale si è basata l’approvazione. La precedente esperienza rimane comunque rilevante e rende particolarmente importante la sorveglianza nella pratica clinica e la raccolta di informazioni sulla sicurezza a lungo termine.
Il confronto con palovarotene
Garetosmab è la seconda opzione autorizzata negli Stati Uniti per la FOP. La prima è stata palovarotene, un agonista selettivo del recettore gamma dell’acido retinoico, approvato nel 2023 con il nome Sohonos.
I due medicinali agiscono in punti differenti del processo patologico. Garetosmab neutralizza l’activina A, impedendo l’attivazione anomala del recettore ACVR1, mentre palovarotene modula i processi di differenziazione cellulare coinvolti nella formazione dell’osso eterotopico.
Differiscono anche per modalità di somministrazione e popolazione autorizzata:
• garetosmab viene somministrato mediante infusione endovenosa mensile ed è approvato per gli adulti;
• palovarotene è assunto per via orale ed è autorizzato nelle donne a partire dagli 8 anni e negli uomini dai 10 anni, purché sia stata raggiunta una sufficiente maturità scheletrica.
Palovarotene presenta avvertenze rilevanti, tra cui il rischio di chiusura prematura delle cartilagini di accrescimento nei pazienti pediatrici e una marcata teratogenicità.
Non esistono studi testa a testa tra i due prodotti. Non è quindi possibile stabilire quale sia complessivamente più efficace o più sicuro sulla base di confronti indiretti condotti tra sperimentazioni differenti.
Il programma prosegue nei pazienti più giovani
L’autorizzazione di garetosmab è attualmente limitata agli adulti. Regeneron prevede di avviare entro il 2026 lo studio di fase III OPTIMA 2, destinato a bambini e adolescenti.
L’estensione alle fasce di età più giovani è particolarmente importante perché la FOP generalmente inizia durante l’infanzia e molte delle limitazioni permanenti si accumulano prima dell’età adulta. Intervenire precocemente potrebbe teoricamente prevenire una quota maggiore del danno, ma richiede una valutazione molto attenta della sicurezza durante la crescita.
La domanda di autorizzazione è già in valutazione presso l’Agenzia europea dei medicinali. Ulteriori richieste sono previste in Giappone e in altri Paesi.
Perché questa approvazione è importante
L’approvazione di garetosmab offre agli adulti con FOP una nuova possibilità di intervenire sul meccanismo centrale della malattia. In OPTIMA il numero delle nuove ossificazioni è diminuito di oltre il 90% e la dose autorizzata ha ridotto dell’88% le riacutizzazioni confermate dal medico.
Non è ancora noto in quale misura questi risultati si tradurranno, nel lungo periodo, nella conservazione della mobilità e delle funzioni respiratorie, alimentari e comunicative. Il medicinale non rimuove inoltre le ossificazioni già presenti e richiede infusioni mensili.
Il risultato rappresenta comunque un avanzamento rilevante in una patologia nella quale ogni nuova formazione ossea può determinare una perdita funzionale irreversibile. La disponibilità di due opzioni con meccanismi differenti apre inoltre la strada a una gestione più personalizzata e a futuri studi sulla sequenza o sulla possibile combinazione degli interventi.
Bibliografia
1. Regeneron Pharmaceuticals. Pasatru (garetosmab-grts) approved by FDA for adults with fibrodysplasia ossificans progressiva. 19 agosto 2026. Comunicato ufficiale.
2. ClinicalTrials.gov. OPTIMA: A Study to Assess Safety, Tolerability and Efficacy of Garetosmab in Patients With Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. NCT05394116. Scheda dello studio.
3. Di Rocco M, Forleo-Neto E, Pignolo RJ, et al. Garetosmab in fibrodysplasia ossificans progressiva: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med. 2023. Testo integrale.