Approvato Genglycos, per ridurre l’assunzione quotidiana di amido di mais, in aggiunta alla gestione nutrizionale, negli adulti e nei bambini dagli 8 anni con glicogenosi di tipo Ia
La Food and Drug Administration ha concesso l’approvazione accelerata a pariglasgene brecaparvovec-opnr, commercializzato negli Stati Uniti con il marchio Genglycos, per ridurre l’assunzione quotidiana di amido di mais, in aggiunta alla gestione nutrizionale, negli adulti e nei bambini dagli 8 anni con glicogenosi di tipo Ia.
È il primo trattamento autorizzato specificamente per questa malattia metabolica ultrarara e la prima terapia genica di Ultragenyx a raggiungere il mercato. Il via libera si basa sulla capacità di diminuire la quantità e il numero delle somministrazioni giornaliere di amido di mais. L’approvazione non è invece fondata su una dimostrazione di riduzione delle ipoglicemie, che nello studio registrativo non sono diminuite rispetto al placebo.
La prosecuzione dell’autorizzazione dipenderà quindi dalla conferma del beneficio clinico attraverso un programma di monitoraggio post-marketing.
Che cos’è la glicogenosi di tipo Ia
La glicogenosi di tipo Ia, indicata anche come malattia di von Gierke, è una patologia ereditaria del metabolismo dei carboidrati causata da varianti patogenetiche del gene G6PC.
Questo gene contiene le istruzioni per produrre la glucosio-6-fosfatasi, enzima indispensabile per l’ultima fase della glicogenolisi e della gluconeogenesi. In condizioni normali, l’enzima permette al fegato e ai reni di produrre glucosio libero e rilasciarlo nel sangue durante il digiuno o nei momenti di aumentata richiesta energetica.
Nelle persone con GSDIa, la carenza di glucosio-6-fosfatasi impedisce questa regolazione. Il glucosio rimane intrappolato nelle cellule sotto forma di glucosio-6-fosfato e il glicogeno si accumula soprattutto nel fegato e nei reni. Il risultato è l’incapacità di mantenere livelli glicemici adeguati tra un pasto e l’altro e durante la notte.
La malattia può provocare ipoglicemie gravi, convulsioni e perdita di coscienza, oltre a epatomegalia, alterazioni dei lipidi, iperuricemia, acidosi lattica, danno renale e adenomi epatici. Negli Stati Uniti si stima che siano interessate tra 1.500 e 2.500 persone.
Una gestione scandita dall’amido di mais
Prima dell’approvazione della terapia genica, la gestione della GSDIa si basava quasi interamente su una rigorosa pianificazione nutrizionale.
I pazienti devono assumere a intervalli regolari amido di mais crudo, che viene digerito lentamente e rilascia glucosio per diverse ore. Le somministrazioni possono essere necessarie ogni tre-quattro ore, comprese quelle notturne.
Saltare o ritardare una dose può esporre a un’ipoglicemia potenzialmente fatale. Per ridurre questo rischio, pazienti e familiari sono costretti a una sorveglianza continua della glicemia e a una programmazione molto rigida di pasti, spuntini e assunzioni di amido.
Questo regime può interferire con il sonno, la scuola, il lavoro e la vita sociale. L’amido crudo è inoltre poco gradevole e può provocare disturbi gastrointestinali. Anche con un’aderenza scrupolosa, il controllo metabolico può essere caratterizzato da forti oscillazioni, con periodi di iperglicemia utilizzati, di fatto, come margine di sicurezza contro l’ipoglicemia.
Come funziona la nuova terapia genica
Pariglasgene brecaparvovec è una terapia genica basata su un vettore virale adeno-associato di sierotipo 8, o AAV8, modificato in modo da non replicarsi.
Il vettore trasporta una copia funzionante del gene umano G6PC, controllata dai suoi elementi regolatori naturali. Dopo un’unica infusione endovenosa, il vettore raggiunge prevalentemente il fegato e trasferisce il gene negli epatociti.
Le cellule epatiche possono così produrre glucosio-6-fosfatasi funzionante e recuperare, almeno in parte, la capacità di liberare glucosio dal glicogeno e da altre fonti metaboliche durante il digiuno.
Il DNA introdotto dal vettore rimane prevalentemente in forma episomiale, cioè separato dai cromosomi. Questo limita l’integrazione nel genoma, ma significa anche che la durata dell’effetto può dipendere dalla persistenza delle cellule epatiche modificate.
Nei bambini, la crescita e il ricambio degli epatociti potrebbero progressivamente diluire il numero di copie del gene. La durata del beneficio dovrà quindi essere verificata nel tempo. Informazioni di prescrizione
Lo studio di fase III GlucoGene
L’approvazione si basa principalmente su GlucoGene, studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo.
Complessivamente 49 pazienti sono stati randomizzati; tre si sono ritirati prima della somministrazione e 46 hanno ricevuto il trattamento assegnato, entrando nell’analisi di efficacia. L’età media era di 20,5 anni, con un intervallo compreso tra 8 e 37 anni, e 20 partecipanti avevano tra 8 e 17 anni.
Prima della randomizzazione, tutti i pazienti hanno completato un periodo di 16 settimane durante il quale il regime nutrizionale e le dosi di amido di mais sono stati ottimizzati e stabilizzati.
I partecipanti hanno quindi ricevuto una singola infusione di pariglasgene brecaparvovec, alla dose di 1×1013 copie genomiche per chilogrammo, oppure placebo. Dopo 48 settimane, i pazienti inizialmente assegnati al controllo potevano ricevere la terapia genica nella fase di crossover.
L’endpoint primario era la variazione percentuale dell’assunzione totale giornaliera di amido di mais alla settimana 48. Le quantità venivano registrate in un diario elettronico e modificate dai ricercatori sulla base dei dati del monitoraggio continuo della glicemia.
Assunzione di amido ridotta del 41%
Dopo 48 settimane, la quantità giornaliera di amido di mais è diminuita in media del:
• 41,1% con la terapia genica;
• 10,2% con placebo.
La differenza tra i gruppi è stata quindi di 30,9 punti percentuali ed è risultata statisticamente significativa.
Il numero medio delle somministrazioni giornaliere è diminuito di 1,2 con pariglasgene brecaparvovec e di 0,2 con placebo, con una differenza di una dose al giorno.
Il risultato indica che il trasferimento del gene ha permesso ai pazienti di ridurre in misura rilevante la dipendenza dall’amido di mais. Questo può tradursi in una minore rigidità degli orari, meno risvegli notturni e una riduzione del carico quotidiano per le famiglie.
A 96 settimane, tra i pazienti con dati disponibili, la diminuzione media dell’amido ha raggiunto il 60,8% e il numero delle somministrazioni si è ridotto in media di due al giorno. I risultati a lungo termine, tuttavia, derivano dalla fase priva di confronto con placebo e coinvolgono un numero limitato di partecipanti.
Il dato controintuitivo sulle ipoglicemie
Il risultato più delicato riguarda il tempo trascorso con valori glicemici inferiori a 70 mg/dl.
Al basale, la percentuale media di misurazioni nell’intervallo ipoglicemico era del 2,5% nel gruppo assegnato alla terapia genica e dell’1,9% nel gruppo placebo. Alla settimana 48, la variazione rispetto al basale è risultata pari a:
• +3,1 punti percentuali con pariglasgene brecaparvovec;
• +0,1 punti con placebo.
La differenza fra i gruppi è stata di 3,1 punti percentuali, con un intervallo di confidenza al 95% compreso tra 0,9 e 5,2.
In altri termini, mentre diminuiva l’assunzione di amido, nei pazienti trattati è aumentata la quota di misurazioni glicemiche inferiori a 70 mg/dl rispetto al controllo. Anche a 96 settimane, nei soggetti valutabili, l’aumento medio rispetto al basale del tempo nell’intervallo ipoglicemico era del 5,2%.
Questo dato non significa necessariamente che siano aumentati gli episodi più gravi o sintomatici, ma impedisce di affermare che lo studio abbia dimostrato una riduzione dell’ipoglicemia. Il beneficio accertato riguarda la diminuzione dell’amido necessario, non un miglioramento documentato di tutti gli indicatori del controllo glicemico.
È anche possibile che una riduzione particolarmente rapida dell’amido richieda una regolazione più prudente e personalizzata. Proprio per questo la terapia è autorizzata come aggiunta, e non come sostituzione automatica, della gestione nutrizionale.
Perché si tratta di un’approvazione accelerata
La FDA ha utilizzato il percorso dell’approvazione accelerata basandosi sulla riduzione del consumo quotidiano di amido di mais, considerata un indicatore ragionevolmente predittivo di un beneficio per i pazienti.
L’endpoint misura infatti un aspetto molto concreto del carico della malattia, ma non dimostra direttamente una riduzione delle ipoglicemie gravi, delle complicanze epatiche e renali o della mortalità.
La disponibilità definitiva dipenderà dalla conferma di un beneficio clinico dopo l’immissione in commercio. Ultragenyx dovrà raccogliere almeno due anni di dati su sicurezza, assunzione di amido, tolleranza al digiuno e controllo glicemico in 50 pazienti trattati nella pratica clinica.
Nel programma confluiranno inoltre tutti i partecipanti agli studi precedenti. Il follow-up complessivo durerà dieci anni, come avviene generalmente per i prodotti di trasferimento genico basati su vettori AAV.
Una singola infusione, seguita da corticosteroidi
La terapia viene somministrata una sola volta mediante infusione endovenosa. I pazienti devono risultare negativi agli anticorpi totali anti-AAV8 prima del trattamento, perché una risposta immunitaria preesistente potrebbe neutralizzare il vettore o aumentarne i rischi.
Prima dell’infusione sono previste premedicazioni per ridurre il rischio di reazioni da ipersensibilità. Due settimane dopo la somministrazione deve iniziare una profilassi con prednisone, o corticosteroide equivalente, della durata minima di otto settimane: quattro settimane a dose piena e almeno quattro di riduzione graduale.
La funzione epatica deve essere controllata settimanalmente durante la fase iniziale e successivamente, a intervalli regolari, fino al sesto mese.
La terapia è controindicata nei pazienti con fibrosi epatica grave o cirrosi e dovrebbe essere evitata in presenza di compromissione epatica preesistente o infezione virale epatica acuta.
Sicurezza: attenzione a fegato, reazioni infusionali e surrene
Nel periodo controllato dello studio sono stati osservati sette eventi avversi gravi: due reazioni anafilattiche o da infusione, due episodi di insufficienza surrenalica, due aumenti marcati del lattato e un’ipoglicemia.
Le reazioni avverse più comuni con la terapia genica sono state:
• aumento di ALT o AST, nel 71% dei pazienti;
• nausea, nel 38%;
• ipertrigliceridemia, nel 29%;
• cefalea e insufficienza surrenalica, nel 24%;
• stipsi e manifestazioni acneiformi, nel 19%;
• iperglicemia e aspetto cushingoide, nel 14%;
• anafilassi, nel 10%.
L’aumento delle transaminasi, generalmente lieve o moderato, è legato alla risposta immunitaria contro il vettore e viene gestito mediante corticosteroidi. Il loro impiego può però provocare insufficienza surrenalica durante la riduzione della dose, rendendo necessario un monitoraggio endocrinologico.
Le informazioni di prescrizione segnalano inoltre un rischio teorico di tumorigenicità dovuto alla possibile integrazione casuale del DNA vettoriale nel genoma delle cellule. Non si tratta di un tumore osservato nello studio, ma di un rischio potenziale delle terapie AAV che giustifica il follow-up decennale.
Il significato per Ultragenyx
Genglycos è il quinto prodotto di Ultragenyx autorizzato dalla FDA, ma il primo appartenente alla sua piattaforma di terapia genica. Con l’approvazione, l’azienda ha ricevuto anche un rare pediatric disease priority review voucher, titolo trasferibile che consente di ottenere una revisione accelerata per una futura domanda regolatoria.
Il risultato arriva dopo un percorso più difficile per UX111, terapia genica sviluppata per la sindrome di Sanfilippo di tipo A. La prima domanda era stata respinta per problemi di produzione; una successiva presentazione era stata giudicata incompleta. Una nuova domanda è ora in valutazione, con decisione FDA prevista per il 19 settembre 2026.
Nel febbraio 2026 Ultragenyx aveva inoltre annunciato la riduzione di circa il 10% della propria forza lavoro, corrispondente a circa 130 dipendenti, dopo alcune battute d’arresto cliniche e regolatorie.
Perché questa approvazione è importante
L’approvazione di pariglasgene brecaparvovec introduce per la prima volta un intervento diretto sul difetto genetico responsabile della glicogenosi di tipo Ia.
Una singola infusione ha consentito di ridurre di circa il 41% l’assunzione quotidiana di amido di mais dopo 48 settimane e di una dose il numero medio delle somministrazioni giornaliere. Per pazienti costretti a un regime alimentare continuo, anche durante la notte, questa riduzione può avere un impatto sostanziale sull’organizzazione della vita e sul carico familiare.
Il risultato deve però essere interpretato con prudenza. L’approvazione accelerata riguarda la riduzione dell’amido, mentre lo studio non ha dimostrato una diminuzione del tempo trascorso in ipoglicemia. La necessità di mantenere una gestione nutrizionale individualizzata e un monitoraggio glicemico rigoroso rimane quindi centrale.
I prossimi anni dovranno chiarire la durata dell’espressione del gene, la possibilità di ridurre le ipoglicemie gravi e le complicanze a lungo termine, nonché il profilo di sicurezza in una popolazione più ampia.
Bibliografia
1. Ultragenyx Pharmaceutical. FDA grants accelerated approval to Genglycos for glycogen storage disease type Ia. 19 agosto 2026. Comunicato ufficiale.
2. Genglycos (pariglasgene brecaparvovec-opnr). US Prescribing Information. 2026. Scheda tecnica.
3. ClinicalTrials.gov. Study of DTX401 in Patients with Glycogen Storage Disease Type Ia. NCT05139316.
4. Weinstein DA, et al. Safety and efficacy of DTX401, an AAV8-mediated liver-directed gene therapy, in adults with glycogen storage disease type Ia. J Inherit Metab Dis. 2025. Testo integrale.