Melanoma: la combinazione di un vaccino terapeutico personalizzato a mRNA con l’immunoterapico pembrolizumab ha raggiunto gli obiettivi principali dello studio di fase III INTerpath-001
La combinazione di un vaccino terapeutico personalizzato a mRNA con l’immunoterapico pembrolizumab ha raggiunto gli obiettivi principali dello studio di fase III INTerpath-001 nei pazienti con melanoma ad alto rischio completamente asportato chirurgicamente. Il trattamento ha prolungato significativamente la sopravvivenza libera da recidiva e ha ridotto il rischio di sviluppare metastasi a distanza rispetto alla sola immunoterapia.
Si tratta della prima conferma in uno studio registrativo di fase III dell’efficacia di una terapia antitumorale personalizzata basata sull’RNA messaggero. MSD e Moderna presenteranno i risultati completi a un prossimo congresso medico e intendono sottoporli alle autorità regolatorie. Per ora non sono stati comunicati i valori numerici relativi alla riduzione del rischio.
All’apertura della borsa di News York il titolo di Moderna fa segnare +150%, Anche le azioni di Merck (negli Usa MSD si chiama Merck and Co.) hanno toccato i massimi delle 52 settimane.
Lo studio INTerpath-001
INTerpath-001 è uno studio internazionale, randomizzato e in doppio cieco, che ha coinvolto circa 1.100 pazienti con melanoma cutaneo ad alto rischio, negli stadi da IIB a IV, completamente rimosso mediante intervento chirurgico.
I partecipanti sono stati assegnati a ricevere:
• il vaccino personalizzato intismeran autogene, precedentemente denominato mRNA-4157 o V940, in associazione con pembrolizumab;
• oppure placebo più pembrolizumab.
Il vaccino veniva somministrato per via intramuscolare ogni tre settimane, per un massimo di nove dosi, mentre pembrolizumab veniva utilizzato secondo lo schema previsto dal protocollo.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva, ovvero il tempo trascorso senza ritorno della malattia o decesso. Il principale endpoint secondario era la sopravvivenza libera da metastasi a distanza.
Secondo i risultati preliminari annunciati dalle aziende, la combinazione ha raggiunto entrambi gli obiettivi, determinando un miglioramento statisticamente significativo rispetto a pembrolizumab più placebo. Non sono emersi nuovi segnali di sicurezza rispetto a quelli già conosciuti per i due trattamenti.
I dati dettagliati, compresi hazard ratio, intervalli di confidenza, risultati nei diversi sottogruppi e frequenza degli eventi avversi, non sono ancora disponibili. Anche l’effetto sulla sopravvivenza globale dovrà essere valutato con un follow-up più lungo.
Un vaccino costruito per ciascun paziente
Intismeran autogene non è un vaccino destinato a prevenire l’insorgenza del melanoma, ma un trattamento terapeutico personalizzato che viene realizzato dopo la diagnosi.
Il processo inizia con l’analisi genetica del tessuto tumorale prelevato durante l’intervento e con il confronto con il DNA delle cellule sane del paziente. Attraverso strumenti bioinformatici vengono identificate le mutazioni caratteristiche di quello specifico tumore.
Da queste informazioni viene selezionato un insieme di neoantigeni, cioè proteine anomale prodotte dalle cellule neoplastiche ma assenti nei tessuti sani. Il vaccino utilizza molecole di RNA messaggero per fornire all’organismo le istruzioni necessarie a produrre fino a 34 di questi neoantigeni.
Una volta somministrato, l’mRNA viene captato dalle cellule e tradotto nelle corrispondenti proteine tumorali. Il sistema immunitario impara così a riconoscerle, attivando linfociti T capaci di individuare ed eliminare eventuali cellule di melanoma rimaste nell’organismo dopo l’intervento.
Ogni vaccino è quindi diverso dagli altri perché riflette il profilo mutazionale del tumore del singolo paziente.
Perché viene associato a pembrolizumab
Il vaccino e pembrolizumab intervengono in due fasi complementari della risposta immunitaria.
Il vaccino indica ai linfociti quali bersagli tumorali riconoscere. Pembrolizumab, un anticorpo monoclonale diretto contro il checkpoint immunitario PD-1, impedisce invece alle cellule tumorali di disattivare la risposta dei linfociti T.
L’obiettivo della combinazione è quindi generare una risposta immunitaria altamente specifica e, contemporaneamente, mantenerla attiva. Questo approccio potrebbe risultare particolarmente utile nella terapia adiuvante, quando il tumore visibile è stato rimosso ma possono essere ancora presenti cellule neoplastiche microscopiche responsabili delle future recidive.
I risultati precedenti avevano già indicato un beneficio duraturo
Il programma di fase III è stato avviato sulla base dei risultati di KEYNOTE-942, studio randomizzato di fase IIb condotto su 157 pazienti con melanoma ad alto rischio negli stadi IIIB-IV dopo resezione completa.
Dopo un follow-up mediano di cinque anni, la combinazione del vaccino con pembrolizumab aveva ridotto del 49% il rischio di recidiva o morte rispetto al solo pembrolizumab, con un hazard ratio di 0,51. Il rischio di metastasi a distanza o morte era risultato inferiore del 59%, con un hazard ratio di 0,41.
Era emerso anche un andamento favorevole della sopravvivenza globale, ma l’analisi era esplorativa e il numero limitato di eventi non consentiva conclusioni definitive.
Il risultato positivo di INTerpath-001 assume particolare rilievo perché conferma il segnale osservato nel piccolo studio di fase IIb all’interno di una popolazione molto più numerosa e mediante un disegno controllato con placebo e in doppio cieco.
Dal vaccino universale alla terapia su misura
I vaccini terapeutici contro il cancro vengono studiati da decenni, ma finora hanno incontrato numerose difficoltà. Uno dei principali ostacoli è l’eterogeneità biologica dei tumori: non soltanto neoplasie diverse, ma anche melanomi appartenenti a pazienti differenti possono esprimere antigeni molto diversi.
La tecnologia a mRNA consente di superare almeno in parte questo limite perché permette di produrre rapidamente un vaccino adattato alle mutazioni individuali. In questo modo non si tenta di individuare un unico bersaglio valido per tutti, ma si prepara una sorta di “identikit immunologico” del tumore di ogni paziente.
Rimangono tuttavia importanti sfide produttive e organizzative. La realizzazione richiede il sequenziamento del tumore, l’elaborazione bioinformatica dei dati, la selezione dei neoantigeni e la produzione di un lotto individuale. Tutto deve avvenire in tempi compatibili con l’avvio della terapia adiuvante.
Saranno inoltre determinanti il costo della procedura, la capacità produttiva su larga scala e l’accessibilità della tecnologia nei diversi sistemi sanitari.
Un programma esteso ad altri tumori
Il melanoma rappresenta l’indicazione più avanzata, ma la strategia viene valutata anche in altre neoplasie. Sono in corso studi di fase II e III nel tumore del polmone non a piccole cellule, nel carcinoma renale e nei tumori della vescica, oltre a sperimentazioni nel melanoma metastatico.
La possibilità di estendere l’approccio dipenderà dalla capacità dei diversi tumori di generare neoantigeni riconoscibili e dalla presenza di un contesto immunologico favorevole. Il melanoma, caratterizzato generalmente da un elevato carico mutazionale, rappresenta da questo punto di vista un terreno particolarmente adatto.
Perché questo studio è importante
Il successo di INTerpath-001 rappresenta un passaggio storico perché dimostra, per la prima volta in fase III, che un vaccino terapeutico costruito sulle mutazioni del singolo tumore può migliorare i risultati di un’immunoterapia già consolidata.
Il risultato non significa ancora che la combinazione sia pronta per l’impiego clinico: occorre conoscere la reale entità del beneficio, la sicurezza completa, l’effetto sulla sopravvivenza globale e la sostenibilità del processo produttivo.
Se i dati dettagliati confermeranno un vantaggio clinicamente rilevante, il trattamento potrebbe inaugurare una nuova fase dell’immunoterapia oncologica, nella quale una terapia standard come pembrolizumab viene affiancata da un vaccino realizzato su misura per ciascun paziente.