Bloccare, anziché attivare, il recettore del GLP-1. È la strategia di avexitide, che ha ridotto del 55% gli episodi di ipoglicemia clinicamente rilevante nei pazienti con ipoglicemia post-bariatrica
Bloccare, anziché attivare, il recettore del GLP-1. È la strategia di avexitide, farmaco sperimentale di Amylyx Pharmaceuticals che nello studio di fase III LUCIDITY ha ridotto del 55% gli episodi di ipoglicemia clinicamente rilevante nei pazienti con ipoglicemia post-bariatrica.
Un risultato che apre la strada alla presentazione della domanda di approvazione alla FDA entro la fine del 2026 per una condizione che, nonostante interessi secondo l’azienda circa 160mila persone negli Stati Uniti, non dispone attualmente di terapie farmacologiche specificamente approvate.
Il risultato rappresenta un passaggio decisivo nello sviluppo di avexitide, antagonista del recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1), studiato per correggere uno dei meccanismi responsabili delle profonde cadute della glicemia che possono verificarsi dopo alcuni interventi di chirurgia bariatrica.
Nello studio LUCIDITY, dopo 16 settimane di trattamento, avexitide ha raggiunto l’endpoint primario determinando una riduzione del 55% del tasso combinato di episodi ipoglicemici di livello 2 e livello 3.
La differenza è risultata altamente significativa dal punto di vista statistico e l’entità dell’effetto ha superato le aspettative con cui era stato disegnato lo studio. Secondo gli analisti di Stifel, i risultati rappresentano sostanzialmente un «best case scenario».
Amylyx prevede ora di presentare alla FDA una New Drug Application (NDA) entro la fine dell’anno, con l’obiettivo, in caso di autorizzazione, di arrivare al mercato nel 2027.
Cos’è l’ipoglicemia post-bariatrica
L’ipoglicemia post-bariatrica (PBH, post-bariatric hypoglycemia) è una complicanza che può comparire dopo interventi chirurgici per la perdita di peso, in particolare dopo bypass gastrico Roux-en-Y e, in alcuni casi, dopo sleeve gastrectomy.
Tipicamente gli episodi si verificano da una a tre ore dopo i pasti, soprattutto dopo l’assunzione di carboidrati rapidamente assorbibili.
La nuova anatomia gastrointestinale determina infatti un passaggio molto rapido dei nutrienti nell’intestino tenue. Ne consegue un rapido incremento della glicemia accompagnato da una risposta particolarmente intensa degli ormoni incretinici, soprattutto del GLP-1.
Il risultato può essere una secrezione eccessiva di insulina: dopo l’iniziale aumento post-prandiale, la glicemia scende rapidamente e può raggiungere valori pericolosamente bassi.
Le manifestazioni comprendono sudorazione, tremori, palpitazioni, fame, debolezza e confusione. Nei casi più gravi possono comparire alterazioni dello stato di coscienza, convulsioni e perdita di coscienza, con la necessità dell’assistenza di un’altra persona.
La PBH può avere quindi conseguenze importanti sulla quotidianità: il timore di un’improvvisa ipoglicemia può condizionare alimentazione, attività lavorativa, esercizio fisico e guida di veicoli.
Secondo le stime presentate da Amylyx, negli Stati Uniti circa 160mila persone convivono con questa condizione.
Avexitide, un anti-GLP-1 nell’era dei farmaci GLP-1
È proprio il meccanismo d’azione a rendere avexitide particolarmente curioso nell’attuale panorama farmacologico.
Negli ultimi anni il GLP-1 è diventato uno dei target più importanti della medicina grazie ai farmaci utilizzati contro diabete e obesità. Molecole come semaglutide imitano l’azione del GLP-1 attivandone il recettore, mentre tirzepatide agisce come agonista dei recettori GIP e GLP-1.
Avexitide fa esattamente il contrario.
È un antagonista del recettore GLP-1 (GLP-1R): anziché stimolare il segnale, impedisce al GLP-1 di attivare il proprio recettore.
La differenza deriva dalla fisiopatologia completamente diversa. Nel diabete e nell’obesità, potenziare la segnalazione GLP-1 può contribuire al controllo glicemico, alla riduzione dell’appetito e alla perdita di peso. Nella PBH, invece, l’eccessiva risposta del GLP-1 al pasto contribuisce a un rilascio sproporzionato di insulina.
Bloccando il recettore, avexitide cerca quindi di attenuare questa risposta insulinica esagerata e impedire la successiva caduta della glicemia.
È, in un certo senso, la farmacologia del GLP-1 utilizzata al contrario.
LUCIDITY: riduzione del 55% delle ipoglicemie moderate e severe
Lo studio registrativo di fase III LUCIDITY è stato progettato per verificare se questo razionale biologico si traducesse in un beneficio clinico concreto.
A 16 settimane, il trattamento ha prodotto una riduzione del 55% rispetto al controllo del tasso composito di episodi ipoglicemici di livello 2 e livello 3, raggiungendo l’endpoint primario.
La distinzione tra i diversi livelli di ipoglicemia è clinicamente importante.
L’ipoglicemia di livello 2 è generalmente definita da una glicemia inferiore a 54 mg/dL (3,0 mmol/L), una soglia alla quale la neuroglicopenia e altri effetti clinicamente rilevanti diventano più probabili.
L’ipoglicemia di livello 3, invece, non viene definita da una determinata concentrazione di glucosio, ma dalla gravità clinica: è un evento caratterizzato da alterazioni dello stato mentale e/o fisico tali da richiedere l’intervento di un’altra persona per il recupero.
Ridurre questi episodi rappresenta quindi un endpoint con un significato molto concreto per i pazienti.
Un risultato superiore alle attese
L’entità dell’effetto osservato assume particolare rilievo considerando le ipotesi statistiche utilizzate per progettare LUCIDITY.
Secondo gli analisti di Mizuho Securities, lo studio era dimensionato per rilevare un effetto del trattamento nell’ordine del 35%, tenendo conto anche della possibilità di una risposta rilevante nel gruppo di controllo.
Il 55% osservato con avexitide è quindi nettamente superiore a quella soglia.
Anche il mercato ha reagito immediatamente: dopo l’annuncio dei risultati, il titolo Amylyx è salito di circa il 35% nelle contrattazioni pre-market, superando i 29 dollari per azione.
Nessun farmaco specificamente approvato
Un elemento che potrebbe favorire il percorso di avexitide è l’elevato unmet medical need.
Per la PBH non esistono attualmente negli Stati Uniti farmaci specificamente approvati. La gestione parte normalmente da interventi nutrizionali, con modificazioni della composizione e della distribuzione dei pasti e particolare attenzione ai carboidrati ad alto indice glicemico.
Nei pazienti nei quali queste misure non sono sufficienti vengono utilizzate diverse terapie farmacologiche, spesso off-label, ma la disponibilità di un trattamento sviluppato specificamente sulla base del meccanismo fisiopatologico della malattia rappresenterebbe un cambiamento significativo.
Ed è proprio questo uno dei motivi per cui, nonostante la PBH venga considerata una condizione rara, gli analisti vedono per avexitide un’opportunità commerciale considerevole.
Stifel stima un mercato potenzialmente indirizzabile di circa 160mila pazienti negli Stati Uniti e ipotizza per il farmaco vendite mondiali di picco fino a 1,7 miliardi di dollari. Si tratta, naturalmente, di una previsione finanziaria e non di una stima dell’azienda.
Un possibile rilancio per Amylyx
Il successo di avexitide assume un significato particolare anche nella storia recente di Amylyx.
La biotech era diventata conosciuta soprattutto per Relyvrio (sodio fenilbutirrato/taurursodiolo), approvato negli Stati Uniti nel 2022 per la sclerosi laterale amiotrofica.
La storia del farmaco ebbe però un epilogo difficile: dopo il fallimento dello studio confermativo di fase III PHOENIX, nell’aprile 2024 Amylyx decise di ritirare volontariamente Relyvrio dai mercati statunitense e canadese.
Avexitide offre ora alla società la possibilità di tornare sul mercato con un asset completamente differente e sostenuto da uno studio registrativo positivo.
Amylyx ha già iniziato a preparare l’eventuale commercializzazione, rafforzando le attività di medical affairs e la struttura commerciale in vista di una possibile approvazione nel 2027.
Perché questo studio è importante
LUCIDITY è interessante innanzitutto perché propone una terapia costruita direttamente sul meccanismo fisiopatologico della PBH.
Dopo la chirurgia bariatrica, in alcuni pazienti la risposta incretinica al pasto diventa eccessiva: il GLP-1 aumenta rapidamente, l’insulina viene secreta in quantità sproporzionata e la glicemia precipita. Avexitide interviene a monte di questa cascata bloccando il recettore GLP-1.
Il risultato dello studio suggerisce che questa ipotesi non sia soltanto biologicamente plausibile, ma possa tradursi in una riduzione consistente degli episodi ipoglicemici clinicamente più rilevanti.
C’è poi un curioso significato più generale. Il successo arriva nel pieno della rivoluzione farmacologica degli agonisti GLP-1 per diabete e obesità. LUCIDITY ricorda che una stessa via biologica può richiedere strategie terapeutiche diametralmente opposte a seconda della malattia: in alcuni pazienti il recettore GLP-1 va stimolato, in altri può essere necessario bloccarlo.
Se la FDA confermerà il profilo beneficio-rischio emerso dal programma clinico, avexitide potrebbe diventare la prima terapia specificamente approvata per l’ipoglicemia post-bariatrica, offrendo una nuova opzione a pazienti che oggi dispongono di alternative terapeutiche limitate.