Una singola somministrazione di DT120, formulazione farmaceutica orale di LSD sviluppata da Definium Therapeutics, ha determinato una riduzione rapida e duratura dei sintomi del disturbo d’ansia generalizzata
Una singola somministrazione di DT120, formulazione farmaceutica orale di LSD sviluppata da Definium Therapeutics, ha determinato una riduzione rapida e duratura dei sintomi del disturbo d’ansia generalizzata (GAD) in uno studio di fase III, raggiungendo l’endpoint primario e tutti i principali endpoint secondari.
A 12 settimane, la differenza rispetto al placebo sulla scala utilizzata per misurare la gravità dell’ansia è stata di 5,4 punti, superiore alle attese degli analisti. Un risultato che rafforza le prospettive di DT120 dopo i dati positivi già ottenuti nella depressione maggiore e che potrebbe aprire la strada a un nuovo approccio terapeutico basato su una singola somministrazione con effetti prolungati nel tempo.
La risposta degli investitori è stata immediata: dopo l’annuncio, le azioni di Definium sono salite inizialmente di circa il 15%. Gli analisti di Stifel hanno definito il risultato un «clean win», sottolineando soprattutto la rapidità e la persistenza dell’effetto.
Una sola dose, beneficio ancora evidente dopo tre mesi
Lo studio di fase III ha valutato DT120 in pazienti con disturbo d’ansia generalizzata utilizzando una scala validata di 56 punti che prende in considerazione le diverse componenti dell’ansia, da quelle psicologiche e cognitive alle manifestazioni somatiche, come insonnia, agitazione, tensione muscolare e nausea.
A 12 settimane da una singola somministrazione, nei pazienti trattati con DT120 il punteggio si è ridotto mediamente di 11,6 punti.
La differenza rispetto al gruppo placebo è stata di 5,4 punti, superiore ai circa 5 punti che il mercato considerava necessari per un risultato convincente.
Particolarmente interessante è la dinamica temporale della risposta: i primi miglioramenti sono stati osservati già dal secondo giorno dopo la somministrazione e il beneficio si è mantenuto per l’intero periodo principale dello studio.
Sono stati inoltre raggiunti tutti i principali endpoint secondari.
Che cos’è DT120
DT120 è una formulazione farmaceutica di LSD (dietilamide dell’acido lisergico) sviluppata per consentire una somministrazione standardizzata e controllata nell’ambito di un percorso terapeutico.
L’LSD appartiene alla classe degli psichedelici classici e la sua attività farmacologica è legata soprattutto all’agonismo dei recettori serotoninergici 5-HT2A, particolarmente espressi nella corteccia cerebrale.
L’attivazione di questi recettori produce modificazioni transitorie della percezione, dell’elaborazione emotiva e della connettività tra differenti reti cerebrali. Una delle ipotesi oggi maggiormente studiate è che gli psichedelici possano inoltre favorire una fase di maggiore plasticità neuronale, durante la quale alcuni circuiti patologicamente rigidi potrebbero diventare più suscettibili al cambiamento.
È proprio questo aspetto a rendere particolarmente interessante l’approccio: l’effetto clinico può persistere molto più a lungo della presenza della sostanza nell’organismo.
Il meccanismo attraverso il quale una singola esperienza farmacologica possa tradursi in settimane o mesi di beneficio clinico, tuttavia, non è ancora completamente chiarito.
Un modello terapeutico molto diverso dagli ansiolitici tradizionali
Se i risultati verranno confermati, DT120 potrebbe introdurre un paradigma profondamente diverso rispetto alle attuali terapie farmacologiche dell’ansia.
Antidepressivi SSRI e SNRI, utilizzati comunemente nel GAD, richiedono generalmente un’assunzione quotidiana e diverse settimane prima di raggiungere pienamente l’effetto terapeutico. Benzodiazepine e altri ansiolitici possono avere un effetto più rapido, ma presentano problematiche differenti e non rappresentano necessariamente una soluzione appropriata per il trattamento cronico.
Con DT120 il modello sarebbe quasi opposto: una singola somministrazione controllata, diverse ore di osservazione e un potenziale beneficio che si mantiene per settimane.
Ed è probabilmente questa caratteristica, più ancora dell’origine psichedelica della molecola, a rappresentare il principale elemento innovativo.
La somministrazione richiede diverse ore di monitoraggio
Naturalmente non si tratta di una compressa da assumere autonomamente a domicilio.
Dopo la somministrazione i pazienti vengono monitorati per un periodo massimo di otto ore, durante il quale vengono valutate le loro condizioni psicologiche e fisiche.
Nella prima parte dello studio il tempo medio necessario per soddisfare i criteri previsti dalla checklist di fine sessione è stato di 6,4 ore. Entro le otto ore, il 92% dei partecipanti aveva raggiunto i requisiti necessari.
Questo elemento sarà importante anche in prospettiva commerciale. Se da un lato una singola dose potrebbe ridurre enormemente il burden farmacologico nel lungo periodo, dall’altro la necessità di una sessione terapeutica prolungata richiede strutture, personale formato e protocolli organizzativi specifici.
Nessun nuovo segnale di sicurezza
Sul fronte della sicurezza, Definium riferisce che lo studio non ha evidenziato nuovi segnali di allarme.
In particolare, non sono emersi segnali relativi a ideazione o comportamento suicidario, un aspetto particolarmente importante nello sviluppo di nuovi trattamenti psichiatrici.
La valutazione complessiva del profilo beneficio-rischio richiederà comunque l’analisi completa dei risultati e, soprattutto, un’esperienza su popolazioni più ampie.
Risultati positivi anche nella depressione maggiore
Il successo nel GAD arriva appena due mesi dopo un altro risultato importante per DT120.
A giugno Definium aveva annunciato dati positivi da uno studio avanzato nella depressione maggiore, nel quale una singola dose aveva determinato una riduzione significativa dei sintomi, mostrando anche in questo caso un’attività rapida e un profilo di sicurezza complessivamente favorevole.
La riproducibilità dell’effetto in due differenti disturbi psichiatrici rafforza quindi l’ipotesi che la molecola possa avere un potenziale terapeutico più ampio.
Ed è proprio questa possibilità a spiegare l’interesse degli investitori.
Il prossimo test arriverà già a settembre
Il programma clinico procede rapidamente. Un secondo studio di fase III nel disturbo d’ansia generalizzata dovrebbe fornire i risultati già a settembre.
Si tratterà di un passaggio particolarmente importante: la conferma indipendente del beneficio in un secondo trial registrativo potrebbe consolidare significativamente il dossier necessario per un’eventuale richiesta di autorizzazione.
Nel 2027 sono inoltre attesi i risultati principali di un ulteriore studio nella depressione maggiore, mentre Definium prevede di avviare uno sviluppo avanzato anche nel disturbo da stress post-traumatico (PTSD).
La strategia è quindi evidente: partire da una prima indicazione e costruire rapidamente un franchise psichiatrico attorno alla stessa molecola.
Un potenziale commerciale da diversi miliardi di dollari
Le aspettative finanziarie sono considerevoli.
Marc Goodman di Leerink Partners aveva precedentemente stimato per DT120 vendite potenziali di 1,5-2 miliardi di dollari nella sola depressione maggiore.
Ancora più ambiziose le proiezioni di Evercore ISI: circa 2 miliardi di dollari di picco annuale nel disturbo d’ansia generalizzata, altri 2 miliardi nella depressione maggiore e circa 1 miliardo nel PTSD.
Sommando le tre indicazioni, il potenziale teorico arriverebbe quindi a circa 5 miliardi di dollari l’anno.
Sono naturalmente stime molto premature, perché il farmaco deve ancora completare lo sviluppo clinico e affrontare il percorso regolatorio. Inoltre, per gli psichedelici il successo commerciale dipenderà non soltanto dall’efficacia, ma anche dalla possibilità di creare un modello assistenziale sostenibile per la somministrazione e il monitoraggio.
Perché questo studio è importante
Il risultato è interessante soprattutto perché mette alla prova una delle promesse più radicali della nuova ricerca sugli psichedelici: ottenere con una o poche somministrazioni un beneficio clinico che persista per settimane o mesi.
Nel caso di DT120, una singola dose ha prodotto un miglioramento rilevabile già dal secondo giorno e ancora presente a 12 settimane. Se il secondo studio di fase III confermerà questi risultati, l’LSD farmaceutico potrebbe passare definitivamente da oggetto di ricerca sperimentale a potenziale nuova classe terapeutica per alcuni dei disturbi psichiatrici più diffusi.
La vera sfida sarà dimostrare che efficacia, sicurezza e durata della risposta possono essere riprodotte su larga scala e, successivamente, costruire un modello organizzativo capace di integrare nella pratica clinica un trattamento che richiede una sola somministrazione, ma diverse ore di supervisione.