Tumore al seno: la Commissione europea ha approvato Datroway (datopotamab deruxtecan) come monoterapia per il trattamento di prima linea degli adulti
La Commissione europea ha approvato Datroway (datopotamab deruxtecan) come monoterapia per il trattamento di prima linea degli adulti con carcinoma mammario triplo negativo non resecabile o metastatico che non sono candidabili a una terapia con inibitori di PD-1 o PD-L1. L’autorizzazione porta per la prima volta in questa popolazione un anticorpo farmaco-coniugato diretto contro TROP2 capace di migliorare significativamente sia la sopravvivenza libera da progressione sia la sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia.
Sviluppato congiuntamente da AstraZeneca e Daiichi Sankyo, datopotamab deruxtecan entra così nella competizione per il trattamento iniziale del tumore al seno triplo negativo metastatico, una malattia aggressiva nella quale, per molti pazienti, la chemioterapia ha rappresentato fino a oggi la principale opzione disponibile.
L’indicazione riguarda in particolare i pazienti che non possono ricevere l’immunoterapia, per esempio a causa della mancata espressione di PD-L1, di precedenti trattamenti immunoterapici, di patologie concomitanti o di altre controindicazioni cliniche.
I dati dello studio TROPION-Breast02
L’approvazione europea si basa sui risultati dello studio di fase III TROPION-Breast02, un trial internazionale, randomizzato e in aperto che ha confrontato datopotamab deruxtecan con una chemioterapia scelta dallo sperimentatore in 644 pazienti con carcinoma mammario triplo negativo localmente ricorrente non operabile o metastatico, non precedentemente trattato nella fase avanzata e non candidabile all’immunoterapia.
Le alternative chemioterapiche previste dallo studio comprendevano paclitaxel, nab-paclitaxel, capecitabina, carboplatino oppure eribulina.
Datroway ha raggiunto entrambi gli endpoint primari, determinando un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia.
La sopravvivenza globale mediana è risultata pari a 23,7 mesi con datopotamab deruxtecan, rispetto a 18,7 mesi con la chemioterapia, con un guadagno mediano di 5 mesi. Il trattamento ha ridotto del 21% il rischio di morte, con un hazard ratio pari a 0,79.
Ancora più marcato il beneficio sulla progressione: la sopravvivenza libera da progressione mediana valutata da un comitato centrale indipendente è stata di 10,8 mesi con Datroway e di 5,6 mesi con la chemioterapia. Il rischio di progressione della malattia o di morte è stato quindi ridotto del 43%, con un hazard ratio di 0,57.
Anche il tasso di risposta obiettiva ha favorito l’ADC, raggiungendo il 62,5%, rispetto al 29,3% osservato nel gruppo trattato con chemioterapia.
Lo studio comprendeva anche pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli, tra cui persone con recidiva precoce dopo la terapia adiuvante e pazienti con metastasi cerebrali stabili.
Una nuova opzione per chi non può ricevere l’immunoterapia
L’introduzione degli inibitori dei checkpoint immunitari ha modificato il trattamento di prima linea del tumore al seno triplo negativo metastatico, ma il beneficio è sostanzialmente concentrato nei pazienti con tumori che esprimono PD-L1 e che non presentano controindicazioni alla terapia.
Secondo le stime riportate dalle aziende, oltre due terzi dei pazienti con malattia metastatica non sarebbero candidabili all’immunoterapia. Per questa popolazione le possibilità terapeutiche iniziali sono rimaste a lungo limitate alla chemioterapia, con risultati clinici spesso insoddisfacenti.
«Per le persone che convivono con un carcinoma mammario triplo negativo metastatico, ogni nuova opzione terapeutica è importante», ha dichiarato Giuseppe Curigliano, direttore della Divisione per lo sviluppo precoce dei farmaci dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano e sperimentatore dello studio TROPION-Breast02. «Nonostante i recenti progressi, più di due terzi dei pazienti non sono candidabili all’immunoterapia e hanno avuto finora opzioni limitate oltre alla chemioterapia».
Sulla base dei risultati dello studio, datopotamab deruxtecan è stato inserito nelle linee guida ESMO come opzione di prima linea di categoria IA per i pazienti con tumore al seno triplo negativo metastatico non candidabili all’immunoterapia. Il farmaco viene inoltre indicato come opzione preferenziale nei pazienti che presentano una recidiva entro sei mesi dal completamento della terapia adiuvante e ha ottenuto un punteggio di 4 su 5 nella ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale.
Come funziona datopotamab deruxtecan
Datopotamab deruxtecan è un anticorpo farmaco-coniugato diretto contro TROP2, una proteina di membrana espressa in numerosi tumori solidi, compreso il carcinoma mammario triplo negativo, e associata alla proliferazione tumorale e a una prognosi sfavorevole.
La molecola è costituita da un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 che riconosce TROP2, collegato attraverso un linker tetrapeptidico scindibile a molecole di deruxtecan, un potente inibitore della topoisomerasi I derivato dall’exatecan.
Dopo il legame con TROP2, il complesso viene internalizzato dalla cellula tumorale. Il linker viene quindi scisso dagli enzimi intracellulari, liberando il carico citotossico, che danneggia il DNA e determina la morte della cellula.
Il payload è inoltre in grado di attraversare le membrane cellulari e di esercitare un cosiddetto effetto bystander, colpendo anche cellule tumorali vicine che esprimono livelli inferiori o eterogenei di TROP2.
Il profilo di sicurezza
Nello studio TROPION-Breast02 il profilo di sicurezza di datopotamab deruxtecan è risultato coerente con quello già osservato negli studi precedenti, senza l’identificazione di nuovi segnali.
Gli eventi avversi più comuni comprendevano stomatite, nausea, alopecia, anemia, leucopenia, stanchezza, neutropenia, secchezza oculare e cheratite. Reazioni avverse gravi sono state osservate nel 17% dei pazienti trattati con Datroway.
Particolare attenzione deve essere riservata alla gestione della stomatite, delle complicanze oculari e della malattia polmonare interstiziale o polmonite. Nel trial è stato registrato un decesso attribuito a malattia polmonare interstiziale.
La prevenzione e l’identificazione precoce di questi eventi rappresentano quindi una componente rilevante dell’impiego clinico del farmaco.
Amplia il ruolo degli ADC nel tumore della mammella
L’approvazione europea consolida la rapida evoluzione degli anticorpi farmaco-coniugati (antibody-drug conjugates, ADC), oggi considerati una delle innovazioni più importanti nella terapia del carcinoma mammario metastatico. Nati inizialmente come opzioni per pazienti pesantemente pretrattati, gli ADC stanno progressivamente risalendo l’algoritmo terapeutico grazie ai risultati ottenuti negli studi registrativi, che hanno dimostrato benefici sempre più consistenti in termini di controllo della malattia e, in alcuni casi, anche di sopravvivenza globale.
Ddatopotamab deruxtecan aveva già ottenuto l’autorizzazione nell’Unione europea per il trattamento degli adulti con carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo non resecabile o metastatico precedentemente trattati con terapia endocrina e almeno una linea di chemioterapia nella malattia avanzata. Con la nuova indicazione entra anche nel carcinoma mammario triplo negativo, estendendo il proprio impiego ai due principali sottotipi di tumore della mammella caratterizzati da un’elevata espressione di TROP2.
L’approvazione rappresenta anche un ulteriore passo nella crescente competizione tra gli ADC diretti contro questo bersaglio molecolare. TROP2 è una glicoproteina di membrana sovraespressa nella maggior parte dei carcinomi mammari, in particolare nelle forme triple negative, ed è associata a maggiore aggressività biologica, invasività e prognosi sfavorevole. Per queste caratteristiche è diventata uno dei target più promettenti per lo sviluppo di nuove terapie.
Attualmente il principale concorrente del farmaco è sacituzumab govitecan (Trodelvy), primo ADC anti-TROP2 approvato nel tumore della mammella. Dopo essersi affermato nelle linee successive del carcinoma mammario triplo negativo metastatico, Trodelvy sta progressivamente anticipando il proprio utilizzo. Proprio nei giorni scorsi il CHMP dell’Agenzia europea dei medicinali ha espresso parere favorevole al suo impiego in prima linea in associazione con pembrolizumab nei pazienti con tumori PD-L1 positivi, sulla base dei risultati dello studio ASCENT-04/KEYNOTE-D19.
Datroway segue invece una strategia differente. La nuova autorizzazione riguarda infatti la monoterapia nei pazienti che non sono candidabili all’immunoterapia con inibitori di PD-1 o PD-L1, una popolazione che rappresenta ancora una quota consistente dei casi di carcinoma mammario triplo negativo metastatico. In questo setting il farmaco offre un’alternativa alla chemioterapia convenzionale, dimostrando un vantaggio sia nella sopravvivenza libera da progressione sia nella sopravvivenza globale.
L’ingresso di Datroway in prima linea conferma inoltre una tendenza sempre più evidente nell’oncologia della mammella: gli ADC non sono più considerati esclusivamente trattamenti di “salvataggio”, ma stanno diventando terapie da utilizzare precocemente nel percorso di cura. L’obiettivo è sfruttarne il maggiore potenziale antitumorale quando la malattia è meno resistente ai trattamenti, con la prospettiva di migliorare gli esiti clinici e modificare in modo sostanziale gli algoritmi terapeutici dei prossimi anni.
Perché questa approvazione è importante
Il dato più rilevante dello studio TROPION-Breast02 non è soltanto il raddoppio della sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia, ma la dimostrazione di un vantaggio significativo anche sulla sopravvivenza globale.
Nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico non candidabile all’immunoterapia, ottenere cinque mesi aggiuntivi di sopravvivenza mediana rappresenta un risultato clinicamente importante, soprattutto considerando l’aggressività della malattia e la scarsità delle alternative disponibili.
L’arrivo di Datroway offre quindi la possibilità di sostituire, in una parte rilevante dei pazienti, la chemioterapia tradizionale di prima linea con una strategia più selettiva, basata sulla veicolazione del farmaco citotossico direttamente verso le cellule che esprimono TROP2.
Bibliografia
Schmid P, et al. First-line datopotamab deruxtecan versus chemotherapy in patients with locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer not eligible for immunotherapy: the randomized phase III TROPION-Breast02 trial. Annals of Oncology. 2026.
European Medicines Agency. Datroway: opinion on variation to marketing authorisation. 26 giugno 2026.
AstraZeneca, Daiichi Sankyo. Datroway approved in the EU as the only TROP2-directed medicine with an overall survival benefit in the first-line treatment of patients with metastatic TNBC who are not candidates for immunotherapy. 31 luglio 2026.