Prevenzione infarto e ictus: si infrangono le speranze riposte in ziltivekimab, l’anticorpo monoclonale sperimentale diretto contro l’interleuchina-6 (IL-6)
Si infrangono le speranze riposte in ziltivekimab, l’anticorpo monoclonale sperimentale diretto contro l’interleuchina-6 (IL-6), che non è riuscito a ridurre il rischio di eventi cardiovascolari maggiori nello studio registrativo di fase III ZEUS, condotto in pazienti con malattia renale cronica, aterosclerosi cardiovascolare e infiammazione sistemica documentata. Il trial non ha quindi raggiunto il suo endpoint primario, ridimensionando le aspettative sul potenziale dell’inibizione dell’IL-6 nella riduzione del rischio cardiovascolare residuo.
Il risultato rappresenta una battuta d’arresto per uno dei programmi più promettenti nell’ambito dell’infiammazione cardiovascolare di Novo Nordisk oltre i settori del diabete e dell’obesità.
Lo studio ZEUS
Lo studio ZEUS ha arruolato oltre 6.300 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), malattia renale cronica (CKD) e infiammazione residua, definita da livelli di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) pari o superiori a 2 mg/L.
I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere ziltivekimab una volta al mese oppure placebo, in aggiunta alla migliore terapia standard. L’obiettivo primario era verificare se l’inibizione dell’IL-6 fosse in grado di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE), definiti come morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale.
Endpoint mancato nonostante il blocco dell’infiammazione
I risultati hanno mostrato che il farmaco ha raggiunto il proprio bersaglio biologico, determinando la prevista riduzione dei livelli di IL-6 libera e della proteina C-reattiva ad alta sensibilità, confermando un’efficace inibizione della via infiammatoria.
Tuttavia, questo effetto non si è tradotto in un beneficio clinico. Il rischio di eventi cardiovascolari maggiori è risultato sostanzialmente sovrapponibile tra i due gruppi, con un hazard ratio di 0,99, ben lontano dalla riduzione attesa.
Prima della pubblicazione dei risultati, diversi analisti avevano indicato che sarebbe stato necessario dimostrare una riduzione del rischio di almeno il 15-20% per giustificare un ampio impiego clinico del farmaco.
Sicurezza: più infezioni gravi con l’inibizione di IL-6
Il profilo di sicurezza è risultato nel complesso coerente con il meccanismo d’azione della molecola. L’incidenza complessiva degli eventi avversi gravi è stata simile nei due gruppi, ma i pazienti trattati con ziltivekimab hanno presentato un numero maggiore di infezioni gravi rispetto al placebo, un effetto già noto per i farmaci che inibiscono la via dell’IL-6.
Non sono invece emerse differenze nella mortalità per tutte le cause.
Lo sviluppo prosegue in altre indicazioni cardiovascolari
«Sebbene ziltivekimab non abbia dimostrato il beneficio cardiovascolare che speravamo di osservare, questo risultato non modifica il nostro impegno strategico nelle malattie cardiovascolari», ha dichiarato Martin Holst Lange, responsabile globale della Ricerca e Sviluppo dell’azienda.
Lo sviluppo clinico della molecola non si interromperà. Sono infatti ancora in corso due ulteriori studi di fase III che stanno valutando ziltivekimab rispettivamente nei pazienti con scompenso cardiaco e nei soggetti reduci da infarto miocardico acuto. I risultati di entrambi i trial sono attesi nella prima metà del 2027.
L’infiammazione come nuovo bersaglio della prevenzione cardiovascolare
Negli ultimi due decenni si è consolidata l’ipotesi che l’aterosclerosi non sia soltanto una malattia da accumulo di colesterolo, ma anche una patologia infiammatoria cronica della parete arteriosa. Numerosi studi hanno dimostrato che un’infiammazione persistente favorisce la formazione, la crescita e la rottura della placca aterosclerotica, aumentando il rischio di infarto miocardico e ictus. In particolare, la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) si è affermata come uno dei principali biomarcatori dell’infiammazione residua e un potente predittore del rischio cardiovascolare, anche nei pazienti con livelli di colesterolo LDL ben controllati dalle statine.
Questa teoria ha ricevuto un’importante conferma nel 2017 con lo studio CANTOS, che dimostrò come canakinumab, un anticorpo monoclonale diretto contro l’interleuchina-1β (IL-1β), fosse in grado di ridurre gli eventi cardiovascolari indipendentemente dalla diminuzione del colesterolo LDL.
Quel risultato ha aperto la strada allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche mirate a spegnere l’infiammazione vascolare. Ziltivekimab nasce proprio da questo filone di ricerca: anziché bloccare l’IL-1β, agisce sull’interleuchina-6 (IL-6), una citochina chiave della cascata infiammatoria, responsabile tra l’altro della produzione epatica della proteina C-reattiva. Il fallimento dello studio ZEUS indica però che la marcata riduzione dei biomarcatori infiammatori non è stata sufficiente a tradursi in una diminuzione degli eventi cardiovascolari, suggerendo che il rapporto tra infiammazione e aterosclerosi sia più complesso di quanto ipotizzato e che non tutti i bersagli della cascata infiammatoria abbiano lo stesso impatto clinico.
Perché ziltivekimab non ha funzionato?
Il risultato dello studio ZEUS non smentisce il ruolo dell’infiammazione nell’aterosclerosi, ma suggerisce che bloccare selettivamente l’interleuchina-6 (IL-6) potrebbe non essere sufficiente a ridurre il rischio di infarto, ictus e morte cardiovascolare in tutti i pazienti.
Una prima spiegazione è che IL-6 rappresenti soprattutto un biomarcatore dell’infiammazione, più che il principale motore della malattia. Ridurne i livelli e abbassare la proteina C-reattiva (hsCRP) dimostra che il farmaco colpisce il bersaglio biologico, ma non necessariamente che interrompa i meccanismi responsabili della progressione dell’aterosclerosi. In altre parole, è possibile che la via dell’IL-6 sia soltanto uno degli ingranaggi di una rete infiammatoria molto più complessa.
Un’altra ipotesi riguarda la ridondanza del sistema immunitario. Quando una singola citochina viene inibita, altri mediatori dell’infiammazione possono compensarne la funzione, mantenendo attivo il processo aterosclerotico. L’infiammazione cardiovascolare, infatti, coinvolge numerose molecole e cellule immunitarie che interagiscono tra loro in modo dinamico.
È inoltre possibile che la popolazione studiata fosse troppo avanzata. I partecipanti allo studio ZEUS avevano già una malattia aterosclerotica conclamata, malattia renale cronica e infiammazione persistente. In questa fase, le placche aterosclerotiche potrebbero essere ormai troppo evolute perché il solo controllo dell’infiammazione riesca a modificarne il decorso clinico.
Infine, il confronto con lo studio CANTOS pone un interrogativo importante. In quel trial, l’inibizione di IL-1β con canakinumab aveva determinato una riduzione degli eventi cardiovascolari, mentre il blocco della citochina “a valle”, l’IL-6, non ha prodotto lo stesso risultato. Questo potrebbe indicare che non tutte le tappe della cascata infiammatoria hanno lo stesso peso nel determinare gli eventi cardiovascolari, oppure che l’efficacia dell’approccio dipenda dalla selezione dei pazienti o dal momento della malattia in cui si interviene.
Il fallimento di ZEUS, quindi, non chiude il capitolo dell’infiammazione cardiovascolare. Piuttosto, suggerisce che sarà necessario comprendere meglio quali pazienti possano realmente beneficiare di una terapia antinfiammatoria, quale bersaglio biologico sia il più appropriato e in quale fase della malattia intervenire. Anche per questo motivo proseguono gli studi HERMES e ARTEMIS, che valuteranno ziltivekimab rispettivamente nello scompenso cardiaco e dopo infarto miocardico acuto.
Bibliografia
Ridker PM, et al. ZEUS Phase III cardiovascular outcomes trial. Comunicato aziendale, 31 luglio 2026.
GlobeNewswire. Phase III ZEUS cardiovascular outcomes trial of ziltivekimab did not meet primary endpoint. 31 luglio 2026.