Tumore gastrico avanzato CLDN18.2-positivo, sonesitatug vedotin migliora la sopravvivenza in seconda linea e linee successive
Il trattamento con l’anticorpo farmaco-coniugato (ADC) sonesitatug vedotin (sone-ve) permette di migliorare in modo statisticamente significativo e clinicamente molto rilevante la sopravvivenza globale (OS) rispetto a una terapia scelta dallo sperimentatore, quando utilizzato in seconda linea o in una linea successiva in pazienti con adenocarcinoma esofageo, della giunzione esofago-gastrica (GEJ) o gastrico avanzato o metastatico, positivo per la proteina claudina-18.2 (CLDN18.2). Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 CLARITY-Gastric01, annunciati in un comunicato stampa da AstraZeneca, l’azienda che sta sviluppando il farmaco.
Lo studio ha centrato uno dei due endpoint primari, rappresentato dall’OS con il farmaco utilizzato in terza linea e in linee successive; inoltre, è stato raggiunto l’endpoint secondario chiave, rappresentato dall’OS nell’intera popolazione di pazienti trattati in seconda linea e in linee successive.
Per quanto riguarda il secondo endpoint primario, rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR) in pazienti trattati in seconda linea e linee successive, i risultati hanno mostrato un trend verso un miglioramento nel braccio trattato con sone-ve, ma la differenza rispetto al braccio di confronto non ha raggiunto la significatività statistica.
Primo studio di fase 3 a mostrare un beneficio di OS con un ADC anti-CLDN18.2 in questo setting
CLARITY-Gastric01, sottolinea l’azienda nel comunicato, è il primo studio di fase 3 a mostrare un beneficio di OS con un ADC anti-CLDN18.2 in questo setting.
Per quanto riguarda la sicurezza, sone-ve è risultato ben tollerato, riferisce AstraZeneca, con un profilo coerente con quello già noto dagli studi precedenti sull’ADC, e non sono stati identificati segnali nuovi.
«Il tumore gastrico metastatico è una malattia aggressiva per la quale vi sono opzioni terapeutiche molto limitate una volta che i pazienti progrediscono dopo la terapia di prima linea», ha dichiarato l’autore principale dello studio, Rui-Hua Xu, professore presso il Dipartimento di Oncologia Medica del Sun Yat-Sen University Cancer Center di Guangzhou, in Cina. «Sone-Ve è il primo ADC diretto contro la CLDN18.2-a dimostrare beneficio di OS in questo setting e ha il potenziale di diventare un nuovo trattamento di precisione per una popolazione di pazienti più ampia con espressione della CLDN18.2 ».
La CLDN18.2 e sone-ve
La CLDN18.2 ha assunto un ruolo emergente come target terapeutico importante nel tumore gastrico/della GEJ, poiché si stima che in circa il 60% dei casi la proteina sia espressa almeno nel 25% delle cellule tumorali. Inoltre, nella maggioranza di questi pazienti il tumore viene diagnosticato quando è già in uno stadio avanzato o metastatico, quando la prognosi è infausta e le opzioni terapeutiche sono limitate.
Sonesitatug vedotin è un ADC costituito da un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 diretto contro la CLDN18.2, collegato attraverso un linker idrolizzabile a un payload citotossico rappresentato dalla monometil auristatina E (MMAE), un potente inibitore dei microtubuli.
Il farmaco è progettato per il trattamento dei tumori solidi che esprimono la CLDN18.2, in particolare adenocarcinoma gastrico, della GEJ o dell’esofago, tumore del pancreas e tumori delle vie biliari, ed è attualmente in fase di valutazione in diversi studi registrativi, tra cui lo studio CLARITY-Gastric01.
Lo studio CLARITY-Gastric01
CLARITY-Gastric01 (NCT06346392) è un trial multicentrico globale, randomizzato, in aperto, ma in cieco per lo sponsor, nel quale sone-ve viene testato come terapia di seconda linea o di linee successive per pazienti con adenocarcinoma esofageo, della GEJ o gastrico avanzato o metastatico, con un’espressione della CLDN18.2 sulle cellule tumorali almeno del 25%, con qualunque intensità di staining.
Nello studio sono stati arruolati circa 594 pazienti in 175 centri di 19 Paesi, distribuiti fra Nord America, Europa, Sud America e Asia.
Nella parte 1 di dose-escalation i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale, secondo un rapporto 1:1:1, al trattamento con sone-ve in monoterapia alla dose di 2,2 mg/kg oppure 1,8 mg/kg ogni 3 settimane oppure alla terapia scelta dallo sperimentatore, nel braccio di confronto. Nella parte 2, il trial è proseguito con la dose di sone-ve pari a 2,2 mg/kg utilizzata come dose raccomandata per la fase 3.
La PFS valutata mediante BICR nel setting della seconda linea e linee successive e l’OS nel setting della terza linea e linee successive erano gli endpoint primari dello studio, mentre l’OS nel setting della seconda linea e linee successive era l’endpoint secondario chiave.
Le analisi di efficacia serviranno anche a valutare la performance clinica del saggio Ventana SP455 per identificare i pazienti con adenocarcinoma esofageo, della GEJ o gastrico avanzato o metastatico che esprimono la CLDN18.2.e che possono beneficiare di sone-ve.
I prossimi passi
I dati completi dello studio CLARITY-Gastric01 saranno presentati in uno dei prossimi congressi del settore e condivisi con le autorità regolatorie, fa sapere AstraZeneca.
Sone-ve ha già ricevuto la designazione di farmaco orfano dalla Food and Drug Administration e dalla Commissione Europea per il trattamento del tumore gastrico e della GEJ, nonché la designazione di breakthrough therapy in Cina per il trattamento di seconda linea del tumore gastrico.
Il farmaco è attualmente in fase di valutazione anche nello studio di fase 3 CLARITY-Gastric02, come trattamento di prima linea, e in vari studi di fase 2 in altri tipi di tumori CLDN18.2-positivi.