Carcinoma differenziato della tiroide BRAF V600E-mutato, dabrafenib-trametinib allontana la progressione e aumenta le risposte
La combinazione dei farmaci mirati dabrafenib e trametinib è in grado di migliorare in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) rispetto al placebo nei pazienti con carcinoma tiroideo differenziato localmente avanzato o metastatico refrattario allo iodio radioattivo e positivo per la mutazione BRAF V600E, già trattati. Lo dimostrano i risultati di uno studio di fase 3 appena pubblicato su The Lancet Oncology.
Dopo un follow-up mediano di 17,4 mesi, infatti, la mediana della PFS è risultata più che triplicata nel braccio sperimentale, trattato con dabrafenib-trametinib, rispetto al braccio di controllo, trattato con il placebo: 12,8 mesi contro 3,7 mesi (HR 0,38; P < 0,0001). Inoltre, il beneficio di PFS associato alla combinazione dei due farmaci è risultato generalmente coerente nella maggior parte dei sottogruppi predefiniti.
Anche le risposte sono state più frequenti con dabrafenib-trametinib rispetto al placebo: l’ORR è risultato, infatti, rispettivamente del 57% contro solo il 4% (P < 0,0001), con un tasso di risposta completa rispettivamente del 6% contro 2% e un tasso di risposta parziale rispettivamente del 51% contro 2%. Il tasso di controllo della malattia è risultato rispettivamente dell’88% contro 63%.
Sulla base di questi risultati, gli autori dello studio, coordinati dal Professor Ming Gao, della Nankai University di Tianjin, in Cina, concludono che «la combinazione di dabrafenib e trametinib dovrebbe essere considerata un nuovo standard di cura per il trattamento dei pazienti con carcinoma tiroideo differenziato, localmente avanzato o metastatico, refrattario allo iodio radioattivo e positivo per la mutazione BRAF V600E, già trattati in precedenza».
Opzioni di seconda linea limitate
Le opzioni attualmente disponibili per la terapia di seconda linea per la popolazione arruolata nello studio sono limitate.
Nella loro introduzione, Gao e i colleghi spiegano che la combinazione di dabrafenib e trametinib ha mostrato in studi preliminari di offrire un beneficio clinico ai pazienti con carcinoma tiroideo refrattario allo iodio radioattivo, BRAF V600E-mutato.
Tuttavia, la combinazione non era ancora stata valutata in uno studio di fase 3 in questi pazienti. Per colmare questa lacuna, Gao e i colleghi hanno disegnato e condotto lo studio ora pubblicato su Lancet Oncology.
Lo studio
Il trial in questione (NCT04940052) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato e controllato con placebo, in doppio cieco, che ha arruolato in 42 centri di 11 Paesi 153 pazienti la cui malattia era progredita dopo una o due precedenti terapie anti-VEGFR e che presentavano un performance status ECOG da 0 a 2.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 2:1 al trattamento con dabrafenib più trametinib oppure un placebo corrispondente. Dabrafenib è stato somministrato alla dose di 150 mg due volte al giorno, mentre trametinib alla dose di 2 mg una volta al giorno.
L’endpoint primario era la PFS, valutata in cieco da un comitato di revisione indipendente secondo i criteri RECIST versione 1.1, mentre gli endpoint secondari chiave comprendevano l’ORR, la sopravvivenza globale (OS), la durata della risposta e la sicurezza.
Le caratteristiche dei pazienti
L’età media dei pazienti era di 62,6 anni, il 52% era di sesso femminile e l’86% era asiatico.
Tutti i partecipanti presentavano un carcinoma papillare della tiroide confermato istologicamente e la maggior parte era stata trattata in precedenza con una terapia anti-VEGFR.
Analisi dell’OS limitata dall’alto tasso di crossover
L’OS non ha mostrato differenze significative in questa analisi intermedia pianificata dello studio. La mediana di OS non è stata raggiunta nel braccio di dabrafenib-trametinib ed è risultata di 25,9 mesi nel braccio placebo (HR 0,66, P = 0,083).
Tuttavia, osservano Gao e i colleghi, il valore di questa analisi è limitato dal basso numero di eventi e dall’alta percentuale di cross-over dal braccio placebo al braccio sperimentale dopo la progressione della malattia confermata centralmente; al momento del cut-off dei dati, infatti, 30 dei 31 controlli andati in progressione erano passati al trattamento con dabrafenib più trametinib in aperto.
La mediana della durata della risposta non era ancora stata raggiunta in nessuno dei due gruppi al momento dell’analisi.
Profilo di sicurezza senza sorprese
I risultati relativi alla sicurezza sono risultati coerenti con il profilo di dabrafenib più trametinib già noto dagli studi precedenti e non sono stati riportati segnali nuovi su questo fronte.
Eventi avversi di qualsiasi grado si sono verificati nel 98% dei pazienti trattati con la combinazione e nel 90% dei controlli. Gli eventi avversi più comuni nei pazienti assegnati a dabrafenib più trametinib sono stati la piressia, riportata nel 48% dei casi, e l’anemia, nel 45%.
Eventi avversi gravi si manifestati nel 43% dei pazienti del braccio sperimentale e nel 25% di quelli del braccio placebo. La polmonite è stata l’evento avverso di grado 3 o superiore più comune e ha avuto una frequenza rispettivamente dell’8% contro 2%.
Gli eventi avversi hanno richiesto l’interruzione del trattamento rispettivamente nell’8% e 6% dei pazienti. La retinopatia sierosa è stata riportata nel 7% dei pazienti del braccio sperimentale e in nessun paziente del braccio placebo.
Bibliografia
Gao, et al. Efficacy and safety of dabrafenib plus trametinib in adults with differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026;27(8);994-1003. leggi