Nei pazienti adulti con lupus eritematoso sistemico (LES), anifrolumab, aggiunto allo standard of care, è stato associato a una minore progressione del danno cardiovascolare
Nei pazienti adulti con lupus eritematoso sistemico (LES), anifrolumab, aggiunto allo standard of care, è stato associato a una minore progressione del danno cardiovascolare a lungo termine rispetto a controlli real-world trattati con terapia standard. Nello studio LASER, pubblicato su ACR Open Rheumatology, i pazienti provenienti dai trial TULIP trattati con anifrolumab hanno accumulato in media 0,046 punti in meno nel dominio cardiovascolare dell’indice SDI a 4 anni. Anche il rischio di primo evento cardiovascolare è risultato numericamente più basso, con un hazard ratio pari a 0,257,anche se in questo caso la significatività statistica non è stata pienamente raggiunta.
Razionale e obiettivi dello studio
Il LES è una malattia autoimmune cronica caratterizzata da riacutizzazioni, danno d’organo progressivo e aumento della mortalità. Nonostante il miglioramento della sopravvivenza globale, le complicanze cardiovascolari restano una delle principali cause di morbilità e morte nei pazienti con lupus.
Il rischio cardiovascolare nel LES è sostenuto da più fattori: attività di malattia persistente, riacutizzazioni ricorrenti, infiammazione sistemica, danno d’organo cumulativo e impiego prolungato o ad alte dosi di glucocorticoidi (GC). Ischemia miocardica, pericardite, cardiomiopatia, disfunzione ventricolare e malattia vascolare contribuiscono in modo rilevante al burden di lungo periodo.
Anifrolumab è un anticorpo monoclonale anti-recettore dell’interferone di tipo I, approvato per il LES moderato-severo. Nei trial TULIP ha dimostrato efficacia sul controllo dell’attività di malattia e sulla riduzione dell’esposizione steroidea.
Analisi precedenti dello studio LASER avevano suggerito una minore progressione complessiva del danno d’organo rispetto a controlli real-world. Questa analisi ha valutato specificamente se anifrolumab più standard of care fosse associato ad una riduzione del danno cardiovascolare nel lungo termine.
Disegno dello studio
Lo studio è un’analisi retrospettiva con controllo esterno real-world, basata su dati raccolti tra il 1995 e il 2023. La coorte anifrolumab comprendeva 354 pazienti che avevano iniziato un trattamento con anifrolumab 300 mg nei trial TULIP-1 e TULIP-2, proseguendo poi nello studio di estensione a lungo termine quando previsto. Il trattamento veniva somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane, in aggiunta allo standard of care.
La coorte di controllo era costituita da 561 pazienti del registro della University of Toronto Lupus Clinic, selezionati applicando criteri di eleggibilità allineati a quelli dei trial TULIP. I controlli venivano sottoposti a trattamento standard of care real-world, comprendente GC, antimalarici e immunosoppressori secondo la pratica clinica.
L’endpoint primario era la variazione a 208 settimane, cioè circa 4 anni, del punteggio cardiovascolare dello SDI, il Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index. Il dominio cardiovascolare includeva angina o bypass coronarico, infarto miocardico, cardiomiopatia o disfunzione ventricolare, malattia vascolare e pericardite persistente o pericardiectomia. L’endpoint secondario era il tempo al primo incremento del punteggio cardiovascolare SDI.
Per ridurre il confondimento tra trial e coorte real-world, gli autori hanno utilizzato l’approccio di incrocio dei dati basato sul propensity score. Le variabili considerate includevano età, durata di malattia, sesso, razza, SLEDAI-2K, SDI basale, proteinuria, GC, antimalarici, immunosoppressori, ipertensione e storia di fumo.
Risultati principali
Popolazioni e bilanciamento al basale
La coorte anifrolumab includeva 354 pazienti, mentre la coorte real-world standard of care 561. Il follow-up a 208 settimane è stato completato da 175 pazienti trattati con anifrolumab, pari al 49,4%, e da 345 controlli real-world, pari al 61,5%.
La maggioranza dei pazienti era di sesso femminile (92,4% nel gruppo anifrolumab e 88,4% nel gruppo standard of care). L’età media era più elevata nella coorte TULIP (42,6 anni vs. 34,1 anni), e la durata media del lupus più lunga (9,6 vs. 6,8 anni). L’attività di malattia era simile, con SLEDAI-2K medio pari a 11,4 nel gruppo anifrolumab e a 10,4 nei controlli. Circa un terzo dei pazienti aveva già danno d’organo all’indice SDI.
Al basale, l’impiego di GC era più frequente e a dose media più elevata nei controlli real-world: 96,4% e 14,7 mg/die rispetto a 81,4% e 9 mg/die nel gruppo anifrolumab. La proteinuria era molto più comune nella coorte real-world (39,6% vs. 4,8%), mentre ipertensione e storia di fumo erano paragonabili. Dopo ponderazione dei dati fatta in base al propensity score, il bilanciamento è risultato adeguato, con aggiustamento ulteriore per SLEDAI-2K e proteinuria, rimasti lievemente sbilanciati.
Meno danno cardiovascolare a 4 anni
A 208 settimane, i pazienti trattati con anifrolumab più standard of care hanno mostrato una minore progressione del danno cardiovascolare rispetto ai controlli real-world. Nell’analisi principale, la variazione media del CV-SDI era pari a 0,005 nel gruppo anifrolumab e a 0,046 nella coorte standard of care.
La differenza media tra le coorti era pari a -0,046 punti, (IC95%: da -0,074 a -0,018; p=0,008). L’analisi di sensibilità basata sull’effetto medio nel trattato ha confermato il risultato, con differenza pari a -0,063 (IC95%: da -0,119 a -0,007; p=0,001).
Nell’analisi con propensity score matching limitata ai pazienti con almeno 208 settimane di follow-up, la differenza è rimasta numericamente favorevole ad anifrolumab, anche se non ha raggiunto la significatività statistica (-0,038; IC95%: da -0,086 a 0,01).
Primi eventi cardiovascolari: segnale favorevole ma non definitivo
Durante i 4 anni di osservazione, 6 pazienti nella coorte anifrolumab hanno sviluppato eventi cardiovascolari rispetto a 17 nella coorte real-world standard of care. L’hazard ratio per eventi cardiovascolari era pari a 0,257 (IC95%: 0,0687-0,961; p=0,0583).
Il valore di p non ha raggiunto la soglia convenzionale di significatività, ma il segnale è risultato coerente con l’endpoint primario. Le curve Kaplan-Meier ponderate hanno mostrato una modesta separazione nel tempo: a 208 settimane, il 99% dei pazienti trattati con anifrolumab e il 96% dei controlli real-world risultavano liberi da progressione del danno cardiovascolare.
Effetto piccolo ma potenzialmente rilevante
La differenza assoluta nello SDI cardiovascolare è stata numericamente piccola, ma va interpretata nel contesto del lupus, in cui il danno cardiovascolare si accumula lentamente, spesso nell’arco di 10-15 anni. Un segnale rilevabile in 4 anni, pertanto, può essere coerente con un potenziale effetto protettivo di lungo periodo.
Il meccanismo non è dimostrato. Gli autori ipotizzano che la minore progressione del danno cardiovascolare possa derivare dal migliore controllo dell’attività di malattia, dalla riduzione dell’esposizione ai glucocorticoidi o da effetti anti-infiammatori vascolari più specifici legati al blocco dell’interferone di tipo I.
Implicazioni cliniche
Nel complesso, lo studio suggerisce che anifrolumab potrebbe contribuire a ridurre non solo l’attività clinica del lupus, ma anche una componente cruciale del danno d’organo a lungo termine: il danno cardiovascolare. È un messaggio importante perché la prevenzione cardiovascolare nel LES richiede di agire contemporaneamente su infiammazione, riacutizzazioni, dose cumulativa di glucocorticoidi e fattori di rischio tradizionali.
In pratica, il dato rafforza il razionale di adozione di strategie terapeutiche capaci di controllare la malattia e facilitare il tapering steroideo. Se confermato, il beneficio cardiovascolare potrebbe rappresentare un ulteriore elemento a favore dell’impiego di anifrolumab nei pazienti con LES moderato-severo e attività persistente nonostante terapia standard.
I ricercatori, tuttavia, hanno invitato alla prudenza nell’interpretazione dei risultati, a causa di alcuni limiti metodologici intrinseci.
Ne segnaliamo alcuni: il confronto non deriva da un trial randomizzato disegnato per endpoint cardiovascolari, ma da un controllo esterno real-world, per quanto costruito con metodi statistici avanzati. Persistono, inoltre, dei possibili fattori confondenti residui, differenze temporali nello standard of care e nella gestione dei fattori di rischio cardiovascolare, oltre a sbilanciamenti iniziali legati soprattutto al coinvolgimento renale.
Ciò premesso, in conclusione i risultati sono coerenti con un potenziale effetto di anifrolumab sulla riduzione del danno cardiovascolare nel LES.
A questo punto, serviranno follow-up più lunghi e studi dedicati per chiarire se il segnale osservato si traduca in una reale protezione cardiovascolare clinicamente rilevante.
Bibliografia
Touma Z et al. Anifrolumab Plus Standard of Care Reduces Long-Term Cardiovascular Damage in Adults With Systemic Lupus Erythematosus: Findings From a Real-World External Control Study. ACR Open Rheumatology, 8: e90071.
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