Leucemia mieloide acuta ricaduta /refrattaria, dati incoraggianti con le CAR-T anti-CD33 FL33-02 e FL33-03
Nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria, le cellule CAR-T sperimentali FL33-02 e FL33-03, dirette contro l’antigene CD33, mostrano una proliferazione robusta e sembrano possedere una potente attività anti-tumorale. È quanto emerge dai risultati di uno studio di fase 1/2 (NCT06326021) presentato in una sessione poster al congresso annuale della European Hematology Association (EHA), a Stoccolma.
Tutti e sei i pazienti trattati con FL33-02 hanno raggiunto una remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRi). Tra i cinque pazienti trattati con FL33-03, invece, il 60% ha raggiunto una CRi, il 20% ha ottenuto una risposta parziale, mentre il 20% non ha risposto al trattamento.
Al momento del cut-off dei dati (15 maggio 2026), il follow-up mediano era di 2,5 mesi (range: 0,6-17,8).
Il CD33 e le CAR-T FL33-02 ed FL33-03
Il CD33 è un antigene di superficie espresso in circa il 90% dei casi di leucemia mieloide acuta. È considerato un target molto interessante perché è presente sulla maggior parte dei blasti leucemici, ma presenta l’inconveniente di trovarsi anche sulle cellule mieloidi normali. Quest’ultimo aspetto rappresenta una delle principali difficoltà nello sviluppo di CAR-T anti-CD33, poiché aumenta il rischio di una prolungata aplasia midollare
Entrambe le CAR-T valutate nello studio presentato a Stoccolma riconoscono il CD33, ma differiscono nella progettazione del CAR. FL33-02 rappresenta la prima versione ottimizzata della piattaforma FL33-01, mentre FL33-03 è una versione ulteriormente ingegnerizzata con l’obiettivo di mantenere o aumentare l’attività antitumorale, ridurre la produzione di TNF-α, una citochina coinvolta nella tossicità infiammatoria, e migliorare il profilo di sicurezza, limitando gli effetti collaterali senza compromettere l’efficacia.
Nei dati preclinici e nei primi risultati clinici, FL33-03 ha mostrato anche una maggiore espansione in vivo delle CAR-T rispetto a FL33-02, indice di una migliore persistenza biologica.
«FL33-03 ha potenti effetti antitumorali, oltre a essere in grado di downregolare il TNFα e migliorare la sicurezza», scrivono Jing Pan, del Beijing GoBroad Hospital, in Cina, e i colleghi nel loro poster-. «Tuttavia, le infezioni rimangono una preoccupazione importante in termini di sicurezza; un trapianto precoce di cellule staminali ematopoietiche come ponte potrebbe ridurre il rischio infettivo».
Lo studio
Lo studio (NCT06326021) di Pan e colleghi è un trial multicentrico, a braccio singolo e in aperto, nel quale si sono valutate le CAR-T FL33-02 e FL33-03 in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria, sia post-trapianto sia non sottoposti in precedenza a un trapianto di cellule staminali.
I due costrutti sono stati sviluppati per ovviare ai limiti di sicurezza delle CAR-T anti-CD33 precedenti (FL33-01), che avevano mostrato un’attività antileucemica, ma erano risultate associate a una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado 4, correlata a livelli elevati di IL-6, IFN-γ e TNF-α nel siero e non responsiva né a tocilizumab né ai corticosteroidi.
I pazienti trattati con FL33-02 sono stati suddivisi in tre coorti in base alla fonte delle cellule CAR-T: autologhe (coorte A), derivate da donatore pre-trapianto (coorte B) o derivate da nuovo donatore (coorte C).
Nella fase 1 è stata identificata la dose biologica ottimale mediante un aumento graduale della dose su due livelli (5,0 × 10⁵ e 1,0 × 10⁶ cellule/kg), mentre la fase 2 è stata di dose-expansion. Le coorti A e B sono state sottoposte a una linfodeplezione standard, mentre la coorte C a linfodeplezione avanzata con ciclofosfamide 30 mg/kg per 3 giorni.
I pazienti trattati con FL33-03 sono stati stratificati in due gruppi in base alla somministrazione di inibitori del TNF-α. L’esecuzione del trapianto di cellule staminali è stato stata decisa in base alla risposta al trattamento, alla remissione e alla recidiva.
L’endpoint primario dello studio era la sicurezza, mentre l’efficacia è stata valutata come endpoint secondario.
Arruolati 11 pazienti
Da luglio 2024 a maggio 2026 sono stati arruolati 11 pazienti. I primi sei sono stati trattati con FL33-02 (di cui sue nella coorte A, uno nella coorte B e tre nella coorte C) mentre i restanti cinque con FL33-03 (di cui tre nel primo gruppo e due nel secondo). Tutti i pazienti, ad eccezione di quelli del secondo gruppo trattato con FL33-03, hanno ricevuto in contemporanea inibitori del TNF-α.
L’età mediana dei partecipanti era di 16 anni (range: 7-46) e il 63% di essi era di sesso maschile.
I pazienti avevano già effettuato una mediana di cinque linee di terapia (range: 3-9), il 45% era stato già stato sottoposto a trapianto allogenico di cellule staminali e il 37% era già stato trattato con altre CAR-T.
La conta mediana dei blasti nel midollo osseo, determinata mediante citometria a flusso, era del 38,9% (range: 0,4-88,5) e il 27% dei pazienti presentava malattia extramidollare.
Espansione delle CAR-T superiore con FL33-03
L’espansione delle cellule CAR-T è risultata robusta con entrambi i costrutti, ma più pronunciata con FL33-03.
Infatti, la mediana del picco del livello di transgene è risultata di 3690,5 copie/μg (range: 817-171.145) nei pazienti trattati con FL33-02 e 12.288 copie/μg (intervallo: 1490-391.583) in quelli trattati con FL33-03.
CRS per lo più di grado lieve
La CRS si è verificata in tutti gli 11 pazienti ed è stata di grado 1 o 2 in 9 pazienti (82%) e di grado 3 o 4 nei restanti due (18%); un paziente trattato con FL33-02 ha sviluppato una CRS di grado 3, mentre i restanti pazienti hanno manifestato una CRS di grado 1 o 2.
Tutti i pazienti hanno manifestato citopenie di grado 3/4 e in tre casi si sono sviluppate infezioni di grado 3 o superiore entro 30 giorni dall’infusione.
La sindrome neurotossica associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS) si è manifestata nel 40% dei pazienti trattati con FL33-03, mente nel 33,3% di quelli trattati con FL33-02 si è osservata una sindrome da attivazione macrofagica/linfoistiocitosi emofagocitica (MAS/HLH). Inoltre, due pazienti hanno sviluppato una malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD).
I livelli sierici di TNF-α sono risultati correlati al costrutto ricevuto. Entro un mese dall’infusione, tutti e sei i pazienti trattati con FL33-02 hanno mostrato un marcato aumento del TNF-α sierico, mentre tre dei cinque pazienti trattati con FL33-03 hanno mostrato solo un lieve aumento, in linea con l’obiettivo previsto del costrutto.
Bibliografia
- Pan, et al. Optimized CD33 (FL33) CAR-T cells in relapsed/refractory acute myeloid leukemia: a phase 1/2 clinical trial. EHA 2026; abstract PF515. https://library.ehaweb.org/eha/2026/eha-2026/4207503/jing.pan.optimized.cd3328fl3329.car-t.cells.in.relapsed.refractory.acute.myeloid.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3DPF515