Nei pazienti con diabete di tipo 2, iniziare una terapia con un agonista del recettore GLP-1 è risultato associato a una riduzione del 21% del rischio di fratture da fragilità
Nei pazienti con diabete di tipo 2, iniziare una terapia con un agonista del recettore GLP-1 è risultato associato a una riduzione del 21% del rischio di fratture da fragilità rispetto all’avvio di un inibitore della DPP-4. Il beneficio, osservato nell’arco di tre anni, è apparso particolarmente evidente per le fratture vertebrali e dell’anca e indipendente dalla perdita di peso e dal miglioramento del controllo glicemico. A indicarlo è un ampio studio osservazionale pubblicato su JAMA Network Open.
Gli agonisti del recettore GLP-1 potrebbero avere effetti favorevoli sulla salute dello scheletro nei pazienti con diabete di tipo 2, mettendo in discussione l’idea che questa classe di farmaci abbia un impatto sostanzialmente neutro sull’osso.
In uno studio di efficacia comparativa condotto su oltre 133mila persone, l’inizio del trattamento con un GLP-1 receptor agonist è stato associato a un rischio di fratture da fragilità inferiore del 21% rispetto all’avvio di una terapia con un inibitore della dipeptidil peptidasi-4, o DPP-4. La riduzione è rimasta evidente anche dopo avere considerato le variazioni dell’indice di massa corporea e dell’emoglobina glicata.
Il risultato è particolarmente interessante perché sia il diabete sia l’obesità aumentano il rischio di frattura, mentre la perdita di peso può ridurre la densità minerale ossea attraverso il minor carico meccanico sullo scheletro e cambiamenti della composizione corporea, dell’alimentazione e dell’assetto endocrino.
Lo studio ha coinvolto oltre 133mila pazienti
Christopher Hamad, dell’Università della California di Los Angeles, e colleghi hanno utilizzato i dati del TriNetX Research Network, una rete statunitense di cartelle cliniche elettroniche provenienti da diversi sistemi sanitari.
Lo studio è stato strutturato come una “target trial emulation”, una metodologia con cui si cerca di riprodurre, utilizzando dati osservazionali, alcuni elementi fondamentali di uno studio clinico randomizzato, come la definizione anticipata dei criteri di eleggibilità, dei trattamenti messi a confronto, del periodo di osservazione e degli endpoint.
Sono stati inclusi adulti di età compresa tra 50 e 90 anni con diabete di tipo 2 che, tra il 2015 e il 2022, avevano iniziato per la prima volta un agonista GLP-1 oppure un inibitore della DPP-4. Il confronto con quest’ultima classe ha consentito di utilizzare un controllo attivo formato da pazienti candidati a una terapia antidiabetica di seconda linea.
Dopo il propensity score matching, che ha bilanciato i gruppi rispetto a 40 caratteristiche demografiche e cliniche, sono state ottenute 66.803 coppie, per un totale di 133.606 pazienti. L’età media era di circa 63 anni, poco più della metà dei partecipanti era di sesso maschile e il BMI medio iniziale era pari a circa 33 kg/m².
Dulaglutide, semaglutide e liraglutide rappresentavano complessivamente il 91% delle prescrizioni iniziali di agonisti GLP-1. Il follow-up medio è stato di circa 2,8 anni.
Sono stati esclusi i pazienti con osteoporosi, osteopenia, deficit di vitamina D, insufficienza renale avanzata, osteodistrofia renale o una precedente frattura da fragilità. Non sono inoltre state considerate le fratture conseguenti a traumi ad alta energia. L’endpoint primario era la prima frattura provocata da un trauma a bassa energia, come una caduta dalla posizione eretta.
Rischio ridotto del 21% nell’arco di tre anni
Durante i tre anni di osservazione, una frattura da fragilità si è verificata in 2.030 pazienti che avevano iniziato un agonista GLP-1 e in 2.484 pazienti trattati inizialmente con un inibitore della DPP-4.
L’uso degli agonisti GLP-1 è risultato associato a una riduzione relativa del rischio del 21%, con un hazard ratio di 0,79 e un intervallo di confidenza al 95% compreso tra 0,76 e 0,83. La riduzione assoluta del rischio è stata dello 0,79%, corrispondente a un numero necessario da trattare pari a 126 nell’arco di tre anni.
La differenza assoluta può apparire modesta, ma assume rilevanza clinica considerando che, in popolazioni paragonabili, il rischio di una frattura osteoporotica maggiore nei tre anni è stimato intorno al 3-4% e che le fratture dell’anca e delle vertebre sono associate a perdita di autonomia, disabilità e aumento della mortalità.
La riduzione del rischio è risultata sostanzialmente coerente nelle diverse fasce di età, nei due sessi e nei pazienti con differenti livelli di fragilità.
Il beneficio maggiore per vertebre e anca
L’associazione favorevole non è risultata uniforme per tutte le sedi scheletriche.
La riduzione più consistente è stata osservata per le fratture vertebrali, il cui rischio è risultato inferiore del 32% con gli agonisti GLP-1 rispetto agli inibitori della DPP-4, con un hazard ratio di 0,68.
Per le fratture dell’anca o del femore la riduzione è stata del 30%, con un hazard ratio di 0,70, mentre per le fratture costali il rischio è risultato inferiore del 17%.
Non sono invece emerse differenze statisticamente significative per le fratture del radio o dell’ulna distali e per quelle dell’omero prossimale.
Secondo gli autori, la distribuzione anatomica dei risultati potrebbe essere compatibile con precedenti osservazioni secondo cui gli agonisti GLP-1 eserciterebbero effetti più evidenti sulla densità minerale delle sedi sottoposte a carico, come colonna lombare, collo del femore e anca. Questa interpretazione rimane tuttavia ipotetica e non dimostra un effetto farmacologico diretto sull’osso.
Il risultato non sembra spiegato dalla perdita di peso
Uno degli aspetti più interessanti dello studio riguarda il rapporto tra trattamento, dimagrimento e rischio scheletrico.
Nell’analisi di mediazione condotta su 67.458 pazienti con misurazioni longitudinali disponibili, l’associazione tra impiego degli agonisti GLP-1 e riduzione delle fratture è rimasta presente dopo avere tenuto conto delle variazioni del BMI e dell’emoglobina glicata, con un hazard ratio di 0,81.
La perdita cumulativa di BMI è stata anzi associata a un incremento del 2% del rischio di frattura, mentre la riduzione dell’HbA1c ha mostrato soltanto una modesta associazione protettiva. Complessivamente, il percorso indiretto mediato da peso e controllo glicemico non spiegava il beneficio osservato.
Questo risultato suggerisce che eventuali effetti positivi degli agonisti GLP-1 sullo scheletro potrebbero controbilanciare almeno in parte le conseguenze sfavorevoli della perdita di peso. Non è però possibile escludere spiegazioni alternative, come cambiamenti dell’attività fisica, dell’equilibrio, della massa muscolare o della propensione alle cadute, non adeguatamente registrati nelle cartelle cliniche.
Un possibile effetto diretto sul rimodellamento osseo
Le basi biologiche di un possibile effetto protettivo non sono ancora completamente definite.
Gli studi preclinici suggeriscono che la stimolazione del recettore GLP-1 possa favorire la differenziazione delle cellule mesenchimali verso la linea osteoblastica, ridurre la formazione e l’attività degli osteoclasti e modulare vie di segnalazione come Wnt/β-catenina, coinvolte nella formazione e nel mantenimento dell’osso.
Alcuni piccoli studi clinici e alcune metanalisi hanno inoltre riportato un aumento dei marcatori della formazione ossea e una diminuzione di quelli del riassorbimento, anche se i risultati non sono stati uniformi tra i diversi farmaci e le varie popolazioni analizzate. L’insieme di queste osservazioni offre quindi una plausibilità biologica, ma non dimostra che gli agonisti GLP-1 abbiano un effetto anabolico o antiriassorbitivo clinicamente rilevante.
Risultati differenti nei soggetti senza diabete
Gli autori hanno condotto anche un’analisi separata confrontando utilizzatori e non utilizzatori degli agonisti GLP-1, suddivisi in base alla presenza o all’assenza di diabete di tipo 2.
Nei pazienti diabetici l’impiego della classe è rimasto associato a un rischio inferiore di frattura a tre anni, con un hazard ratio di 0,91. Nei soggetti senza diabete è stata invece rilevata un’associazione con un aumento del rischio, con un hazard ratio di 1,13. L’interazione tra stato diabetico ed effetto osservato è risultata statisticamente significativa.
Questa analisi aveva tuttavia una struttura e un comparatore differenti rispetto a quella principale e non consente di concludere che i farmaci causino fratture nelle persone senza diabete. Indica piuttosto che i risultati ottenuti nella popolazione diabetica non possono essere automaticamente estesi ai soggetti più giovani che utilizzano questi medicinali esclusivamente per la gestione dell’obesità.
Non possono inoltre essere generalizzati ai pazienti con osteoporosi nota o precedenti fratture da fragilità, perché queste categorie erano state escluse dallo studio.
I limiti dello studio
Il principale limite è rappresentato dalla natura retrospettiva e osservazionale della ricerca. L’assegnazione del trattamento non era randomizzata e, nonostante il matching abbia reso i gruppi simili per numerose caratteristiche note, rimane possibile un confondimento residuo.
La banca dati non disponeva inoltre di informazioni complete sulla densità minerale ossea iniziale, sulla massa muscolare, sull’attività fisica, sulla dieta, sul rischio individuale di caduta e sui fattori socioeconomici che possono influenzare l’accesso agli agonisti GLP-1. Le diagnosi e gli eventi erano identificati attraverso codici amministrativi, senza una verifica individuale delle cartelle cliniche, mentre le fratture trattate al di fuori delle strutture aderenti a TriNetX potrebbero non essere state registrate.
Gli autori segnalano inoltre che l’associazione protettiva sembrava attenuarsi nel terzo anno. Questo fenomeno potrebbe dipendere da una riduzione dell’aderenza terapeutica oppure dalla comparsa ritardata degli effetti scheletrici della perdita di peso. Saranno quindi necessari studi più lunghi per verificare se il beneficio si mantenga nel tempo.
Perché lo studio è importante
Gli standard dell’American Diabetes Association hanno finora considerato sostanzialmente neutro l’effetto degli agonisti GLP-1 sulla densità minerale ossea. I nuovi dati non sono sufficienti per modificare le raccomandazioni cliniche, ma suggeriscono che questa valutazione potrebbe essere troppo semplicistica, almeno nei pazienti con diabete di tipo 2.
Lo studio non dimostra che semaglutide, dulaglutide, liraglutide o gli altri farmaci della classe prevengano direttamente le fratture e non giustifica il loro impiego come trattamento per l’osteoporosi. Offre però una rassicurazione importante: nei pazienti diabetici di età superiore ai 50 anni, la perdita di peso associata a queste terapie non si è tradotta in un aumento complessivo delle fratture e, rispetto agli inibitori della DPP-4, è stata osservata un’associazione favorevole soprattutto nelle sedi clinicamente più rilevanti.
La salute ossea deve comunque continuare a essere valutata prima e durante il trattamento, in particolare nelle persone anziane, fragili, con rapido calo ponderale o altri fattori di rischio. Per stabilire un rapporto causale e comprendere i meccanismi coinvolti saranno necessari studi prospettici randomizzati, comprendenti anche pazienti con osteopenia o osteoporosi iniziale.
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