Colesterolo: il Chmp dell’Agenzia europea dei medicinali ha raccomandato l’autorizzazione di obicetrapib in monoterapia, con il marchio Ubeslo
Il Chmp dell’Agenzia europea dei medicinali ha raccomandato l’autorizzazione di obicetrapib in monoterapia, con il marchio Ubeslo, e della combinazione a dose fissa obicetrapib/ezetimibe, denominata Evlarco. Le due formulazioni orali, da assumere una volta al giorno, sono destinate agli adulti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista che non raggiungono i valori target di colesterolo LDL con le terapie disponibili.
Una nuova opzione orale potrebbe presto ampliare l’armamentario terapeutico contro l’ipercolesterolemia. Il Comitato per i medicinali per uso umano dell’Ema ha adottato un parere positivo per Ubeslo, contenente 10 mg di obicetrapib, e per Evlarco, combinazione in un’unica compressa di 10 mg di obicetrapib e 10 mg di ezetimibe
.
La raccomandazione riguarda gli adulti con ipercolesterolemia primaria, sia familiare eterozigote sia non familiare, oppure con dislipidemia mista.
Il parere del CHMP sarà ora sottoposto alla Commissione europea, alla quale spetta la decisione definitiva sull’autorizzazione all’immissione in commercio, attesa nella seconda metà del 2026. L’eventuale autorizzazione centralizzata sarà valida nei Paesi dell’Unione europea e anche in Islanda, Liechtenstein e Norvegia.
Le indicazioni proposte
Ubeslo è stato raccomandato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o a una statina più altri farmaci ipolipemizzanti nei pazienti che non riescono a raggiungere gli obiettivi di colesterolo LDL con la massima dose tollerata di statina. Potrà inoltre essere impiegato da solo o insieme ad altre terapie ipolipemizzanti nei pazienti intolleranti alle statine o nei quali questi farmaci sono controindicati.
Evlarco è invece destinato ai pazienti che non raggiungono il target di LDL nonostante la massima dose tollerata di statina associata a ezetimibe. La combinazione potrà essere utilizzata anche senza statina nei pazienti intolleranti o con controindicazioni, quando il trattamento con il solo ezetimibe non risulta sufficiente. Potrà infine sostituire le due compresse separate nei pazienti già trattati con obicetrapib ed ezetimibe.
Come agisce obicetrapib
Obicetrapib è un inibitore orale, selettivo e a basso dosaggio della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo, o CETP. Questa proteina favorisce il trasferimento del colesterolo dalle lipoproteine HDL alle particelle contenenti apolipoproteina B, comprese le LDL.
Bloccando la CETP, obicetrapib riduce il colesterolo trasportato dalle lipoproteine aterogene e aumenta la rimozione delle LDL dalla circolazione. Il trattamento determina inoltre una riduzione del colesterolo non-HDL, dell’apolipoproteina B e, in diversi studi, della lipoproteina(a), accompagnata da un marcato aumento del colesterolo HDL.
Nella combinazione Evlarco, il meccanismo di obicetrapib viene affiancato da quello di ezetimibe, che inibisce la proteina intestinale NPC1L1 e riduce l’assorbimento del colesterolo proveniente dagli alimenti e dalla bile. I due farmaci intervengono quindi su vie differenti e complementari del metabolismo lipidico.
Lo studio BROADWAY
La raccomandazione europea si basa principalmente sui risultati degli studi di fase III BROADWAY, BROOKLYN e TANDEM.
BROADWAY ha coinvolto 2.530 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica oppure ipercolesterolemia familiare eterozigote, già trattati con la terapia ipolipemizzante massima tollerata. I partecipanti sono stati assegnati a obicetrapib 10 mg o placebo per 365 giorni.
Al giorno 84, il colesterolo LDL si era ridotto mediamente del 29,9% rispetto al basale nel gruppo obicetrapib, mentre era aumentato del 2,7% con placebo. La differenza corretta tra i gruppi è stata quindi pari a 32,6 punti percentuali, risultando altamente significativa. L’incidenza complessiva degli eventi avversi è risultata simile nei due gruppi.
I dati nei pazienti con ipercolesterolemia familiare
Nello studio BROOKLYN, condotto specificamente in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote non adeguatamente controllata nonostante la terapia massima tollerata, obicetrapib ha prodotto al giorno 84 una riduzione del colesterolo LDL corretta per il placebo del 36,3%.
Il trattamento ha inoltre ridotto del 24,4% l’apolipoproteina B, del 34,5% il colesterolo non-HDL e del 45,9% la lipoproteina(a), sempre rispetto al placebo. Il colesterolo HDL è aumentato del 138,7%. Anche in questo studio obicetrapib è risultato generalmente ben tollerato.
Con obicetrapib ed ezetimibe LDL ridotto di circa il 50%
Lo studio TANDEM ha valutato la combinazione a dose fissa in 407 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica, rischio cardiovascolare elevato o ipercolesterolemia familiare eterozigote. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere obicetrapib più ezetimibe, obicetrapib da solo, ezetimibe da solo oppure placebo.
Dopo 84 giorni, la combinazione ha ridotto il colesterolo LDL del 48,6% rispetto al placebo. Il vantaggio è stato pari al 27,9% rispetto al solo ezetimibe e al 16,8% rispetto al solo obicetrapib, confermando il contributo di entrambi i componenti.
La frequenza degli eventi avversi non ha evidenziato nuovi segnali di sicurezza, anche se la durata relativamente breve dello studio rappresenta un limite per la valutazione della tollerabilità a lungo termine.
Il profilo di sicurezza
Secondo la documentazione pubblicata dall’Ema, gli effetti indesiderati più comuni osservati con Ubeslo ed Evlarco comprendono ipertensione, capogiri, cefalea, diarrea e dolore addominale. Le indicazioni definitive, le avvertenze, le controindicazioni e le modalità di monitoraggio saranno precisate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, che verrà pubblicato dopo l’eventuale autorizzazione della Commissione europea.
Resta da dimostrare l’effetto sugli eventi cardiovascolari
I dati disponibili dimostrano una riduzione consistente del colesterolo LDL e di altre lipoproteine aterogene. Non è però ancora possibile concludere che obicetrapib riduca infarti, ictus o mortalità cardiovascolare.
A questo interrogativo dovrà rispondere PREVAIL, studio di fase III sugli esiti cardiovascolari che ha randomizzato più di 9.500 pazienti. Il trial è stato progettato per verificare se l’aggiunta di obicetrapib alla terapia standard riduca l’incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori. I suoi risultati saranno fondamentali per definire il ruolo del farmaco nella prevenzione cardiovascolare a lungo termine.
Perché il parere del CHMP è importante
Nonostante statine, ezetimibe, acido bempedoico e terapie dirette contro PCSK9, una quota rilevante di pazienti ad alto o altissimo rischio cardiovascolare continua a non raggiungere i valori raccomandati di colesterolo LDL.
Obicetrapib potrebbe offrire una riduzione aggiuntiva di circa il 30-40% attraverso una compressa orale giornaliera. La combinazione con ezetimibe si avvicina invece a una riduzione del 50%, con il vantaggio di riunire in un’unica compressa due meccanismi d’azione complementari. Questa semplicità potrebbe favorire l’intensificazione precoce della terapia e migliorare l’aderenza, soprattutto nei pazienti che preferiscono un trattamento orale o non raggiungono il target con le terapie attuali.
Il valore clinico definitivo dipenderà tuttavia dai risultati dello studio PREVAIL: la riduzione del colesterolo LDL rappresenta un risultato importante, ma la prova decisiva sarà la capacità di tradursi in una diminuzione significativa degli eventi cardiovascolari.
In base all’accordo tra le due aziende, Menarini detiene i diritti esclusivi di commercializzazione di obicetrapib, sia in monoterapia sia in combinazione con ezetimibe, nel mercato europeo.
Perché i primi inibitori della CETP hanno deluso
All’inizio questi farmaci erano stati sviluppati soprattutto con l’obiettivo di aumentare il colesterolo HDL. Si pensava che un forte incremento del cosiddetto “colesterolo buono” dovesse automaticamente proteggere dall’aterosclerosi. Successivamente si è compreso che aumentare la quantità di HDL circolante non significa necessariamente migliorarne la funzionalità né ridurre le particelle aterogene contenenti apolipoproteina B. Il beneficio cardiovascolare sembra dipendere soprattutto dalla riduzione del numero di particelle apoB, più che dall’aumento dell’HDL.
Torcetrapib fallì principalmente per un problema specifico della molecola, non del bersaglio CETP. Nel trial ILLUMINATE aumentò la pressione arteriosa e i livelli di aldosterone, determinando un eccesso di eventi cardiovascolari e di mortalità, nonostante avesse aumentato l’HDL di oltre il 70% e ridotto l’LDL di circa il 25%. Questi effetti erano “off target”, cioè indipendenti dall’inibizione della CETP.
Dalcetrapib era invece un inibitore relativamente debole. Aumentava l’HDL di circa il 30-40%, ma aveva un effetto minimo sul colesterolo LDL e sulle lipoproteine aterogene. Nel trial dal-OUTCOMES non ridusse gli eventi cardiovascolari dopo una sindrome coronarica acuta. In pratica, modificava molto l’HDL ma poco il vero carico aterogeno.
Evacetrapib rappresentò il risultato più difficile da spiegare. Non presentava la tossicità di torcetrapib e riduceva sensibilmente l’LDL, aumentando contemporaneamente l’HDL di oltre il 100%, ma nel trial ACCELERATE non produsse alcuna riduzione significativa degli eventi cardiovascolari. Le ragioni non sono state chiarite definitivamente. Una possibile interpretazione è che la riduzione dell’LDL-C misurato non corrispondesse a una diminuzione altrettanto marcata del numero delle particelle apoB; inoltre il trial fu interrotto per futilità prima che potesse emergere un eventuale beneficio tardivo.
Anacetrapib, in realtà, funzionò
Anacetrapib è importante perché ha dimostrato che l’inibizione della CETP può ridurre gli eventi cardiovascolari. Nello studio REVEAL, condotto su oltre 30mila pazienti già trattati intensivamente con statine, ridusse del 9% gli eventi coronarici maggiori dopo un follow-up mediano di 4,1 anni. Il beneficio era sostanzialmente quello atteso sulla base della riduzione del colesterolo non-HDL, pari a circa 17 mg/dl.
Il farmaco non fu comunque portato sul mercato. Il vantaggio clinico era relativamente modesto e anacetrapib era una molecola molto lipofila, capace di accumularsi nel tessuto adiposo e di rimanere nell’organismo per un periodo estremamente lungo dopo la sospensione. Queste caratteristiche rendevano meno favorevole il suo profilo complessivo.
Che cosa ha di diverso obicetrapib
Obicetrapib è stato progettato come un inibitore della CETP di nuova generazione, molto potente, altamente selettivo e attivo alla dose di soli 10 mg. La maggiore idrofilia favorisce un legame più selettivo all’interno del tunnel della CETP e riduce il problema dell’accumulo nei tessuti osservato con anacetrapib. Negli studi farmacocinetici non sono emerse evidenze di accumulo clinicamente rilevante nel tessuto adiposo e il farmaco viene quasi completamente eliminato nelle settimane successive alla sospensione.
La differenza più importante, tuttavia, riguarda il profilo lipidico. Obicetrapib non si limita ad aumentare enormemente l’HDL, ma determina una riduzione consistente delle lipoproteine aterogene. Nel trial BROADWAY ha ridotto l’LDL del 32,6% rispetto al placebo, il colesterolo non-HDL di circa il 29% e l’apolipoproteina B di circa il 19%, con un’incidenza complessiva di eventi avversi simile a quella osservata con placebo.
Nello studio BROOKLYN, condotto nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la riduzione corretta per il placebo è stata del 36,3% per l’LDL, del 24,4% per l’apolipoproteina B e del 34,5% per il colesterolo non-HDL. È stata inoltre osservata una riduzione del 45,9% della lipoproteina(a), un effetto potenzialmente interessante, anche se non è ancora dimostrato che questa diminuzione si traduca in un beneficio clinico specifico.
In sintesi, obicetrapib appare diverso perché è:
- più selettivo, senza il segnale di tossicità su pressione e aldosterone osservato con torcetrapib;
- più potente, con una riduzione importante di LDL, non-HDL e apoB;
- meno lipofilo, senza l’accumulo prolungato nel tessuto adiposo di anacetrapib;
- sviluppato come farmaco per ridurre le particelle aterogene, non semplicemente come terapia per aumentare l’HDL.
Rimane però una cautela decisiva: obicetrapib ha dimostrato di abbassare efficacemente i lipidi, ma non ha ancora dimostrato in uno studio prospettico dedicato di ridurre infarti, ictus e mortalità cardiovascolare. Sarà il trial PREVAIL, che ha arruolato più di 9.500 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica, a stabilire se il suo migliore profilo lipidico si tradurrà realmente in una riduzione degli eventi.
Bibliografia
European Medicines Agency. Ubeslo: summary of positive opinion. CHMP opinion adopted 23 July 2026.
European Medicines Agency. Evlarco: summary of positive opinion. CHMP opinion adopted 23 July 2026.
Nicholls SJ, Nelson AJ, Ditmarsch M, et al. Safety and efficacy of obicetrapib in patients at high cardiovascular risk. New England Journal of Medicine. 2025;393. doi:10.1056/NEJMoa2415820.
Sarraju A, Brennan D, Hayden K, et al. Fixed-dose combination of obicetrapib and ezetimibe for LDL cholesterol reduction: the TANDEM randomized phase 3 trial. The Lancet. 2025;405:1757-1768. doi:10.1016/S0140-6736(25)00721-4.
Nicholls SJ, et al. Obicetrapib in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: the BROOKLYN randomized clinical trial. Nature Medicine. 2026;32:1052-1060.