Alzheimer: Roche ha presentato il disegno di PrevenTRON, uno studio di fase 3 che valuta l’anticorpo monoclonale trontinemab in individui cognitivamente integri ma ad alto rischio
Al congresso AAIC 2026 di Londra, Roche ha presentato il disegno di PrevenTRON, uno studio di fase 3 che valuta l’anticorpo monoclonale trontinemab in individui cognitivamente integri ma ad alto rischio di progressione verso la forma sintomatica della malattia di Alzheimer.
L’annuncio amplia il programma clinico dedicato a trontinemab oltre i due studi pivotal TRONTIER 1 e TRONTIER 2, portandolo nel territorio della prevenzione preclinica, una delle strategie più ambiziose mai tentate per intervenire prima dell’esordio dei sintomi cognitivi.
Trontinemab è un anticorpo monoclonale bispecifico con struttura 2+1, sviluppato utilizzando la tecnologia BrainShuttle per favorirne il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica. La molecola riconosce da un lato la beta-amiloide e, dall’altro, il recettore della transferrina 1 presente sulle cellule dei capillari cerebrali, sfruttandone il naturale sistema di trasporto per raggiungere più efficacemente il sistema nervoso centrale. Questa strategia consente di aumentare l’esposizione del farmaco nel cervello utilizzando dosi sistemiche inferiori rispetto agli anticorpi anti-amiloide convenzionali. Trontinemab deriva da gantenerumab, del quale mantiene la capacità di legare le forme aggregate di beta-amiloide, ma è stato riprogettato con la piattaforma BrainShuttle per migliorarne la penetrazione cerebrale e, potenzialmente, il rapporto tra efficacia e sicurezza.
Come funziona la tecnologia BrainShuttle
La BrainShuttle è una piattaforma tecnologica sviluppata da Roche/Genentech per risolvere uno dei principali ostacoli nello sviluppo di farmaci per le malattie neurologiche: la barriera emato-encefalica (BBB, Blood-Brain Barrier).
La barriera emato-encefalica è un sistema di cellule strettamente unite che protegge il cervello impedendo l’ingresso della maggior parte delle sostanze presenti nel sangue. Sebbene sia fondamentale per la difesa del sistema nervoso, rappresenta anche un ostacolo perché oltre il 98% degli anticorpi monoclonali somministrati per via endovenosa non riesce a raggiungere il cervello in quantità significative.
La piattaforma sfrutta un meccanismo fisiologico già presente nell’organismo, chiamato transcitosi mediata dal recettore.
In pratica: L’anticorpo terapeutico (nel caso di trontinemab, diretto contro la beta-amiloide) viene modificato aggiungendo una seconda regione capace di legarsi al recettore della transferrina 1 (TfR1).
Il recettore della transferrina è molto espresso sulle cellule che formano la barriera emato-encefalica e normalmente serve a trasportare il ferro dal sangue al cervello.
Quando trontinemab si lega a questo recettore, viene internalizzato nella cellula endoteliale.
La cellula trasporta l’anticorpo da un lato all’altro della barriera (transcitosi) e lo rilascia nel tessuto cerebrale.
Una volta nel cervello, l’anticorpo si stacca dal recettore della transferrina e può legarsi ai depositi di beta-amiloide, svolgendo la propria azione terapeutica.
Lecanemab e donanemab attraversano la barriera emato-encefalica solo in misura molto limitata, tanto che meno dello 0,1% della dose somministrata raggiunge il cervello. Per questo devono essere impiegate dosi elevate (ad esempio 10 mg/kg per lecanemab).
Grazie a BrainShuttle, trontinemab ottiene concentrazioni cerebrali molto superiori pur utilizzando dosi molto più basse (3,6 mg/kg negli studi più recenti), con l’obiettivo di: accelerare la rimozione della beta-amiloide; ridurre l’esposizione sistemica; limitare gli effetti indesiderati, in particolare le ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities).
Dati di fase 1/2: clearance dell’amiloide e profilo di sicurezza favorevole
La progettazione di PrevenTRON si fonda sui risultati del programma BRAINSHUTTLE AD, uno studio di fase 1b/2a tuttora in corso. Nella coorte da 3.6 mg/kg, trontinemab ha ridotto i livelli di amiloide al di sotto della soglia di positività di 24 centiloidi nel 91% dei partecipanti dopo 28 settimane; il 72% ha raggiunto una clearance profonda sotto gli 11 centiloidi. A queste riduzioni si sono associate variazioni precoci e significative nei biomarcatori liquorali e plasmatici della patologia Alzheimer, tra cui tau totale, tau fosforilata 181, tau fosforilata 217 e neurogranina.
Le anomalie di imaging correlate all’amiloide con edema (ARIA E) sono rimaste inferiori al 5% nella coorte da 1,8 e 3,6 mg/kg combinati, un dato confermato anche nell’espansione in cieco del programma. Questo tasso è nettamente inferiore rispetto a quello osservato con gli anticorpi anti amiloide approvati: 13% per lecanemab e 24% per donanemab, un potenziale vantaggio competitivo citato dagli investigatori.
Al congresso AAIC 2026 Roche ha inoltre presentato nuovi dati di sicurezza a lungo termine, rimozione dell’amiloide e biomarcatori provenienti dall’estensione in aperto di BRAINSHUTTLE AD, che hanno contribuito alla definizione del regime di dosaggio adottato nei trial TRONTIER e PrevenTRON.
PrevenTRON: struttura dello studio e obiettivi clinici
PrevenTRON è uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo, che arruolerà circa 1600 partecipanti cognitivamente integri ma ad alto rischio di progressione verso la forma sintomatica della malattia. I criteri di eleggibilità richiedono un’età compresa tra 55 e 80 anni, integrità cognitiva e funzionale (Clinical Dementia Rating Global Score pari a 0, Mini Mental State Examination ≥ 27 con adeguamento per livello di istruzione) e livelli elevati di tau fosforilata 217 nel plasma.
Il regime terapeutico prevede due fasi. Durante la fase di induzione di 24 settimane, i partecipanti ricevono trontinemab 7 volte a 3,6 mg/kg ogni 4 settimane, con l’obiettivo di ottenere una clearance amiloide rapida e robusta. Segue una fase di mantenimento a frequenza ridotta, pensata per sostenere il controllo dell’amiloide minimizzando il carico per i partecipanti. L’endpoint primario è il tempo alla progressione clinica, definita come un Clinical Dementia Rating Global Score superiore a 0.
Gli endpoint secondari includono il Cognitive Function Instrument, la Logical Memory, le misure delle attività quotidiane e la PET amiloide longitudinale in un sottogruppo di partecipanti. È prevista un’estensione a lungo termine in cui tutti i partecipanti riceveranno trontinemab.
Tra i criteri di esclusione figurano precedenti trattamenti di riduzione dell’amiloide, evidenza MRI di più di quattro microemorragie, siderosi superficiale, malattia della sostanza bianca severa e qualsiasi diagnosi pregressa di MCI o demenza.
TRAVELLER: la piattaforma di pre screening che alimenta PrevenTRON
Un elemento infrastrutturale chiave del programma è TRAVELLER, uno studio master di pre screening implementato nei trial Alzheimer di Roche. TRAVELLER riduce il carico di screening nei centri clinici valutando preliminarmente i potenziali partecipanti tramite un test cognitivo (International Shopping List Test) e il dosaggio plasmatico p tau217 con Elecsys, senza richiedere conferma preliminare di biomarcatori amiloidi. I candidati idonei vengono indirizzati allo studio pertinente (TRONTIER 1, TRONTIER 2 o PrevenTRON), mentre chi non soddisfa i criteri può rientrare nel programma per studi futuri.
L’impiego di p tau217 plasmatico come biomarcatore di ingresso riflette l’evidenza crescente secondo cui livelli elevati di p tau217 in soggetti cognitivamente integri rappresentano un predittore robusto di declino cognitivo futuro. Analisi condotte sui campioni degli studi A4 e LEARN con il test Elecsys Phospho Tau 217P hanno definito un quadro di stratificazione del rischio, mostrando che il tertile più elevato di p tau217 è associato a tassi significativamente maggiori di progressione del Clinical Dementia Rating Global Score nel tempo.
Il ruolo di PrevenTRON nel programma trontinemab
TRONTIER 1 e TRONTIER 2, due studi di fase 3 identici nella malattia di Alzheimer in fase sintomatica iniziale, hanno arruolato circa 1600 pazienti in 18 Paesi a partire dal 2025. PrevenTRON estende la stessa ipotesi terapeutica a uno stadio ancora precedente del continuum della malattia, rivolgendosi a individui che presentano i segni biologici dell’Alzheimer ma non ancora le manifestazioni cliniche. Questa architettura a tre studi di fase 3 colloca trontinemab come candidato terapeutico lungo l’intero spettro dell’intervento precoce, dalla fase preclinica alla demenza lieve.
Fonte:
Smith J, Mummery C, Cummings JL, et al. PrevenTRON: rationale and design of a phase III trial of trontinemab in cognitively unimpaired individuals with biomarkers of Alzheimer’s disease at high risk of clinical decline. Abstract and presentation at: Alzheimer’s Association International Conference (AAIC); July 2026; London, United Kingdom.