La Food and Drug Administration statunitense ha approvato zidesamtinib, commercializzato con il nome Jideytro, per il trattamento degli adulti con tumore del polmone ROS1 positivo
La Food and Drug Administration statunitense ha approvato zidesamtinib, commercializzato con il nome Jideytro, per il trattamento degli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, o NSCLC, ROS1 positivo, localmente avanzato o metastatico, che abbiano già ricevuto un precedente inibitore della chinasi ROS1. Si tratta della prima approvazione ottenuta da GSK nel tumore del polmone e arriva quasi due mesi prima della data inizialmente fissata dall’agenzia, il 18 settembre 2026.
Il risultato rappresenta anche il primo ritorno concreto della recente acquisizione di Nuvalent da parte di GSK. L’operazione, conclusa il 15 luglio per un valore complessivo di circa 10,6 miliardi di dollari, ha portato nel portafoglio dell’azienda zidesamtinib e altri inibitori mirati contro alterazioni oncogeniche del tumore polmonare.
Una forma rara di tumore spesso diagnosticata nei non fumatori
Le fusioni del gene ROS1 determinano la produzione di una proteina anomala che favorisce la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali. Si tratta di un sottogruppo relativamente raro del carcinoma polmonare non a piccole cellule, per il quale la disponibilità di test molecolari è indispensabile per identificare i pazienti candidabili alle terapie mirate.
Secondo le stime riportate da GSK, ogni anno vengono diagnosticati nel mondo circa 50mila nuovi casi di NSCLC ROS1 positivo. La malattia interessa frequentemente persone non fumatrici e può manifestarsi anche in pazienti relativamente giovani, spesso tra i 40 e i 50 anni.
Gli inibitori di ROS1 possono ottenere risposte importanti, ma con il tempo il tumore può sviluppare mutazioni che rendono inefficace il trattamento. Un’altra criticità è rappresentata dalla comparsa o dalla progressione delle metastasi cerebrali, poiché non tutti i farmaci raggiungono concentrazioni sufficienti nel sistema nervoso centrale.
Un farmaco progettato per superare la resistenza
Zidesamtinib è un inibitore orale di nuova generazione, progettato per bloccare selettivamente ROS1, comprese diverse forme mutate che possono emergere durante il trattamento. Tra queste figura G2032R, una delle mutazioni di resistenza più difficili da contrastare con le terapie disponibili.
La molecola è stata inoltre sviluppata per attraversare la barriera ematoencefalica e raggiungere le localizzazioni tumorali cerebrali. Un ulteriore elemento distintivo è la maggiore selettività nei confronti di ROS1 rispetto alle proteine della famiglia TRK, strutturalmente simili. L’obiettivo è mantenere l’attività antitumorale limitando alcuni effetti neurologici causati dal blocco non intenzionale di TRK.
Il trattamento approvato prevede l’assunzione di 100 mg una volta al giorno, con o senza cibo, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non accettabile. Prima di iniziare la terapia devono essere valutati elettrocardiogramma, elettroliti, creatinfosfochinasi, amilasi e lipasi.
Lo studio ARROS-1
L’approvazione si basa sui risultati dello studio globale di fase I/II ARROS-1, uno studio multicentrico, in aperto e a braccio singolo condotto in pazienti con tumori solidi caratterizzati da alterazioni di ROS1.
La popolazione utilizzata per la valutazione dell’efficacia comprendeva 117 pazienti con NSCLC ROS1 positivo localmente avanzato o metastatico, già trattati con almeno un inibitore di ROS1. La metà aveva ricevuto un solo farmaco diretto contro questo bersaglio e l’altra metà due o più inibitori. Poco più della metà era stata inoltre sottoposta a una precedente chemioterapia a base di platino. Quasi un paziente su due presentava metastasi nel sistema nervoso centrale.
La risposta tumorale è stata valutata da una revisione radiologica centrale indipendente. Il tasso di risposta obiettiva confermata è stato del 44%, con un intervallo di confidenza al 95% compreso tra il 34% e il 53%. L’82% delle risposte era ancora presente dopo almeno 6 mesi e il 69% dopo almeno un anno.
L’attività è stata osservata anche in pazienti sottoposti a più linee di terapia. Tra coloro che avevano ricevuto un solo precedente inibitore di ROS1, il tasso di risposta è stato del 49%; nei pazienti già trattati con due o più inibitori è risultato del 38%.
Attività sulle metastasi cerebrali
Un dato particolarmente rilevante riguarda il controllo della malattia nel cervello. Tra i 50 pazienti con metastasi cerebrali misurabili e non sottoposti a radioterapia encefalica nei due mesi precedenti l’ingresso nello studio, il tasso di risposta intracranica è stato del 48%.
Nel 22% dei pazienti è stata osservata una risposta completa a livello cerebrale, con la scomparsa delle lesioni misurabili secondo la revisione radiologica indipendente. Il dato conferma la capacità del farmaco di raggiungere il sistema nervoso centrale, un aspetto importante poiché il cervello rappresenta una delle sedi più frequenti di progressione del NSCLC ROS1 positivo.
Risposte anche in presenza di mutazioni di resistenza
Zidesamtinib ha mostrato attività anche nei tumori che avevano acquisito mutazioni di ROS1 durante i precedenti trattamenti. Tra i 42 pazienti nei quali era stata identificata una mutazione di resistenza, 21 hanno risposto alla terapia, per un tasso di risposta del 50%.
Nel sottogruppo con la mutazione G2032R, particolarmente difficile da trattare, sono state registrate risposte in 14 dei 26 pazienti, pari al 54%. L’attività è stata osservata anche in presenza di altre alterazioni, tra cui G2032K, D2033N, F2004C/V e G1957A.
Il profilo di sicurezza
La valutazione complessiva della sicurezza ha incluso oltre 400 pazienti trattati con zidesamtinib. Gli eventi avversi più frequenti sono stati edema, osservato nel 38% dei pazienti, neuropatia periferica nel 25%, stipsi nel 17%, affaticamento nel 16% e dispnea nel 15%.
Gli eventi avversi gravi sono stati riportati nel 22% dei pazienti; i più frequenti sono stati polmonite e dispnea. Il trattamento è stato sospeso temporaneamente a causa di una tossicità nel 30% dei casi, mentre il 10% ha richiesto una riduzione della dose. L’interruzione definitiva per eventi avversi si è verificata nel 2,3% dei pazienti.
Le avvertenze riportate nelle informazioni prescrittive comprendono reazioni a carico del sistema nervoso centrale, prolungamento dell’intervallo QT, malattia polmonare interstiziale o polmonite, fratture, dolori muscolari associati a un aumento della creatinfosfochinasi e tossicità pancreatica. La malattia polmonare interstiziale o polmonite è stata osservata nell’1,8% della popolazione di sicurezza, con eventi di grado 3 o 4 nello 0,4%.
Le prospettive nella prima linea e negli altri tumori
Per il momento, l’indicazione statunitense è limitata ai pazienti che abbiano già ricevuto almeno un inibitore di ROS1. Lo studio ARROS-1 sta tuttavia valutando zidesamtinib anche nei pazienti non precedentemente trattati con una terapia mirata, con l’obiettivo di un possibile ampliamento dell’indicazione alla prima linea.
Il farmaco è inoltre in sperimentazione in altri tumori solidi caratterizzati da fusioni di ROS1. Dati preliminari presentati nel 2026 hanno segnalato attività antitumorale in differenti istologie, ma saranno necessari studi più ampi per comprendere se l’impiego potrà essere esteso secondo un approccio indipendente dalla sede di origine del tumore.
Perché questa approvazione è importante
L’approvazione amplia le opzioni disponibili per una popolazione molecolarmente definita, ma difficile da trattare dopo la comparsa di resistenza ai precedenti inibitori di ROS1. Il dato più interessante non è soltanto il tasso di risposta complessivo, ma l’attività osservata nei pazienti con metastasi cerebrali e con mutazioni di resistenza, due tra le principali cause di fallimento delle terapie mirate.
Va tuttavia ricordato che ARROS-1 è uno studio a braccio singolo e non consente un confronto diretto con gli altri inibitori di ROS1. L’approvazione si basa principalmente sul tasso e sulla durata delle risposte; saranno quindi importanti i dati di follow-up più maturo, la sopravvivenza libera da progressione e i risultati degli studi nelle fasi più precoci della malattia.
Per GSK, Jideytro rappresenta anche l’ingresso commerciale nel tumore polmonare e il primo prodotto proveniente dall’acquisizione di Nuvalent. Nel portafoglio acquisito figura anche neladalkib, inibitore di nuova generazione di ALK attualmente in valutazione da parte della Fda per il NSCLC ALK positivo precedentemente trattato, con una decisione prevista entro il 27 novembre 2026.
Bibliografia
GSK. Jideytro (zidesamtinib) approved in the US for previously treated ROS1-positive non-small cell lung cancer. 22 luglio 2026.
Jideytro. US Prescribing Information. Revisione luglio 2026.
Nuvalent. Nuvalent Announces FDA Acceptance of New Drug Application for Zidesamtinib for the Treatment of TKI Pre-treated Patients with Advanced ROS1-positive NSCLC. 19 novembre 2025.
ClinicalTrials.gov. A Study of Zidesamtinib in Patients With Advanced NSCLC and Other Solid Tumors Harboring ROS1 Rearrangement – ARROS-1. NCT05118789.