Nuove conferme per retatrutide, il farmaco sperimentale di Eli Lilly che attiva contemporaneamente i recettori di GIP, GLP-1 e glucagone
Nuove conferme per retatrutide, il farmaco sperimentale di Eli Lilly che attiva contemporaneamente i recettori di GIP, GLP-1 e glucagone. Nei due studi registrativi di fase 3 TRIUMPH-2 e TRIUMPH-3, il trattamento iniettivo settimanale ha determinato una perdita di peso media superiore al 20% in popolazioni particolarmente difficili da trattare: persone con diabete di tipo 2 e pazienti con obesità grave e malattia cardiovascolare già accertata.
Entrambi gli studi hanno raggiunto l’endpoint primario. Sulla base del complesso dei risultati positivi ottenuti nel programma di fase 3, Lilly prevede di presentare alla Food and Drug Administration statunitense la domanda di autorizzazione nel primo trimestre del 2027, dopo il completamento della documentazione relativa alla produzione e ai controlli di qualità del farmaco. Retatrutide non è ancora approvato da alcuna autorità regolatoria.
Nel diabete tipo 2 perdita di peso fino al 20,8%
Lo studio TRIUMPH-2 ha coinvolto 1.152 adulti con obesità o sovrappeso e diabete di tipo 2. I partecipanti sono stati assegnati a ricevere una delle tre dosi settimanali di retatrutide — 4, 9 o 12 mg — oppure placebo, per un periodo di 80 settimane.
Il peso medio iniziale era di 106,4 kg e l’indice di massa corporea medio di 38,2 kg/m². Alla settimana 80, la riduzione media del peso è stata del 12,7% con 4 mg, del 19,1% con 9 mg e del 20,8% con 12 mg, rispetto al 4% osservato con placebo.
In termini assoluti, i pazienti trattati con la dose più elevata hanno perso mediamente 22,5 kg, contro 4,2 kg nel gruppo di controllo.
Il trattamento ha migliorato anche il controllo glicemico. Partendo da un valore medio di emoglobina glicata del 7,7%, la riduzione è stata di 1,4 punti percentuali con 4 mg, 1,6 punti con 9 mg e 1,5 punti con 12 mg, rispetto a 0,2 punti con placebo.
Il risultato è particolarmente rilevante perché le persone con diabete di tipo 2 tendono generalmente a perdere meno peso rispetto a quelle con obesità senza diabete, anche quando vengono trattate con farmaci incretinici.
Oltre 25 kg persi nei pazienti con obesità grave e malattia cardiovascolare
TRIUMPH-3 ha valutato retatrutide in 1.949 adulti con obesità grave, definita da un indice di massa corporea di almeno 35 kg/m², e una malattia cardiovascolare già diagnosticata. I partecipanti potevano avere o meno anche il diabete di tipo 2.
Dopo 80 settimane, la perdita di peso media è stata del 21,6% con la dose di 9 mg e del 22,6% con 12 mg, rispetto al 3,2% con placebo. Il peso medio iniziale era di 111,4 kg: con la dose più elevata la riduzione media ha raggiunto 25,3 kg, contro 3,5 kg nel gruppo placebo.
Alla perdita di peso si sono accompagnati miglioramenti di diversi parametri cardiometabolici. Con 12 mg, i trigliceridi si sono ridotti mediamente del 37%, il colesterolo non-HDL del 16,5%, la pressione arteriosa sistolica di 9,3 mmHg e la circonferenza della vita di 19 centimetri. La proteina C-reattiva ad alta sensibilità, indicatore dell’infiammazione sistemica associato anche al rischio cardiovascolare, è diminuita del 51,2%.
Dati cardiovascolari ancora non conclusivi
Tra gli endpoint secondari di TRIUMPH-3 figurava anche la valutazione degli eventi cardiovascolari maggiori. Gli eventi complessivi sono stati meno numerosi del previsto, limitando la capacità dello studio di rilevare differenze statisticamente affidabili.
Considerando il composito MACE-5 — morte per qualsiasi causa, infarto, ictus, scompenso cardiaco o rivascolarizzazione coronarica — sono stati registrati 44 eventi nei pazienti trattati con retatrutide e 52 con placebo. L’ hazard ratio è risultato pari a 0,82, equivalente a una riduzione numerica del rischio del 18%, ma con un intervallo di confidenza compreso tra 0,55 e 1,22: la differenza non è quindi statisticamente significativa.
Per il più tradizionale composito MACE-3, comprendente morte cardiovascolare, infarto e ictus, si sono verificati 27 eventi con retatrutide e 23 con placebo, con un hazard ratio di 1,12 e un intervallo di confidenza molto ampio, da 0,64 a 1,96. Anche in questo caso non è possibile concludere né per un beneficio né per un aumento del rischio.
Per stabilire l’effetto del farmaco sugli eventi cardiovascolari e renali sarà necessario attendere TRIUMPH-Outcomes, lo studio dedicato che seguirà per circa cinque anni persone con obesità e malattia cardiovascolare aterosclerotica o malattia renale cronica.
Come agisce il triplo agonista
Retatrutide è una singola molecola capace di attivare tre diversi recettori ormonali: quelli del GLP-1, del GIP e del glucagone.
L’attivazione di GLP-1 e GIP favorisce la secrezione di insulina quando la glicemia aumenta, contribuisce al controllo dello zucchero nel sangue, riduce l’appetito e modifica i segnali che regolano la sazietà. L’azione sul recettore del glucagone potrebbe invece aumentare il dispendio energetico e favorire l’utilizzo dei grassi.
La sfida farmacologica consiste nel bilanciare questi tre meccanismi. Il glucagone, infatti, può aumentare la glicemia, ma l’azione contemporanea su GLP-1 e GIP sembra compensare questo effetto, consentendo di ottenere sia una marcata perdita di peso sia un miglioramento dell’emoglobina glicata.
Proprio per la presenza delle tre attività, retatrutide viene talvolta definito impropriamente “GLP-3”. Lilly precisa però che la definizione scientificamente corretta è triplo agonista dei recettori ormonali.
Gli effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza è risultato in linea con quello generalmente osservato con i farmaci incretinici, con una prevalenza di disturbi gastrointestinali.
In TRIUMPH-2, con la dose di 12 mg, gli eventi più comuni sono stati diarrea nel 33,6% dei pazienti, nausea nel 28%, stitichezza nel 16,8%, riduzione dell’appetito nel 17,1% e vomito nel 15,7%. Nel gruppo placebo le rispettive percentuali sono state del 13,2%, 8%, 9,4%, 4,5% e 4,2%.
In TRIUMPH-3, alla dose di 12 mg, diarrea e nausea sono state riportate rispettivamente nel 24,4% e nel 22,4% dei partecipanti, mentre stitichezza e riduzione dell’appetito hanno interessato il 15,7% e il 14,5%.
Gli eventi sono stati generalmente lievi o moderati e nella maggior parte dei casi si sono risolti durante il trattamento. Le interruzioni dovute agli effetti indesiderati sono però aumentate con alcune dosi: in TRIUMPH-2 hanno riguardato il 7,7% dei pazienti trattati con 12 mg, rispetto al 4,9% con placebo; in TRIUMPH-3 hanno raggiunto il 13,5% con 12 mg, contro il 4,8% nel gruppo di controllo.
È stata inoltre segnalata una maggiore frequenza di disestesia, cioè alterazioni della sensibilità come formicolii, bruciore o sensazioni anomale. L’evento è stato osservato nel 7,3% dei pazienti trattati con 12 mg in TRIUMPH-2 e nel 6,4% di quelli arruolati in TRIUMPH-3, rispetto rispettivamente allo 0,7% e all’1,3% con placebo.
Risultati diversi nelle varie popolazioni
Le riduzioni di peso osservate nei due nuovi studi sono inferiori al 28,3% raggiunto con la dose di 12 mg nello studio TRIUMPH-1, condotto in persone con obesità o sovrappeso ma senza diabete.
La differenza non indica necessariamente una minore efficacia del farmaco. TRIUMPH-2 ha coinvolto pazienti con diabete di tipo 2, una popolazione nella quale il calo ponderale tende a essere più contenuto. TRIUMPH-3 ha invece arruolato persone con obesità più grave e una malattia cardiovascolare già presente, quindi caratterizzate da una maggiore complessità clinica.
Nel complesso, i dati mostrano che retatrutide può produrre una perdita di peso superiore al 20% anche nei pazienti con importanti comorbilità metaboliche e cardiovascolari, avvicinandosi in alcuni casi ai risultati storicamente associati alla chirurgia bariatrica. Il confronto resta comunque indiretto: durata dell’effetto, recupero del peso dopo la sospensione, sicurezza a lungo termine e impatto sulle complicanze devono ancora essere definiti.
Un programma clinico molto ampio
Con TRIUMPH-2 e TRIUMPH-3, Lilly dispone ora dei risultati positivi di cinque studi di fase 3 su retatrutide. Il farmaco è stato valutato nell’obesità senza diabete, nel diabete di tipo 2, nell’artrosi del ginocchio e nelle persone con obesità grave e malattia cardiovascolare.
Sono inoltre in corso studi sulla sindrome delle apnee ostruttive del sonno, sul dolore lombare cronico, sugli esiti cardiovascolari e renali e sulla malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica.
I risultati di TRIUMPH-2 e TRIUMPH-3 sono per ora disponibili soltanto come dati preliminari comunicati dall’azienda. Lilly presenterà le analisi complete in futuri congressi scientifici e prevede la pubblicazione su riviste sottoposte a revisione tra pari.
Perché questi risultati sono importanti
Obesità, diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari sono strettamente collegati e si alimentano reciprocamente. Ottenere una riduzione del peso superiore al 20% in persone che presentano già queste complicanze potrebbe produrre benefici che vanno oltre il semplice calo ponderale, migliorando glicemia, pressione arteriosa, lipidi, infiammazione e qualità di vita.
I nuovi dati rafforzano quindi il potenziale di retatrutide come uno dei farmaci più efficaci finora studiati contro l’obesità. Non dimostrano però ancora che il trattamento riduca infarti, ictus o mortalità cardiovascolare. Inoltre, la maggiore efficacia deve essere bilanciata con la tollerabilità, soprattutto considerando le interruzioni osservate alle dosi più elevate.
La futura collocazione del farmaco dipenderà dai risultati completi, dal confronto diretto con tirzepatide attualmente in corso e dall’esito della valutazione regolatoria. Se approvato, retatrutide potrebbe ampliare ulteriormente le possibilità di personalizzare la terapia dell’obesità, scegliendo farmaco e dose in base alla gravità della malattia, alla presenza di diabete, al rischio cardiovascolare e alla capacità del paziente di tollerare il trattamento.
Bibliografia
Eli Lilly and Company. Lilly’s triple agonist, retatrutide, successful in two additional Phase 3 obesity trials, delivering significant improvements in weight and A1C. 23 luglio 2026.
ClinicalTrials.gov. A Study of Retatrutide in Participants With Type 2 Diabetes and Obesity or Overweight – TRIUMPH-2. NCT05929079.
ClinicalTrials.gov. A Study of Retatrutide in Participants With Severe Obesity and Established Cardiovascular Disease – TRIUMPH-3. NCT05882045.
ClinicalTrials.gov. The Effect of Retatrutide on Cardiovascular and Kidney Outcomes – TRIUMPH-Outcomes. NCT06383390.
Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity: A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389:514-526.