Ipercolesterolemia: la Fda ha approvato Lipfendra (enlicitide) di MSD, il primo inibitore orale di PCSK9 disponibile negli Stati Uniti
La Fda ha approvato Lipfendra (enlicitide) di MSD, il primo inibitore orale di PCSK9 disponibile negli Stati Uniti. Il farmaco, assunto una volta al giorno, è indicato in aggiunta alla dieta e all’attività fisica per ridurre il colesterolo LDL negli adulti con ipercolesterolemia, compresi quelli con ipercolesterolemia familiare eterozigote. Negli studi di fase III, enlicitide ha ridotto il colesterolo LDL fino al 59% rispetto al placebo. Il farmaco è stato sviluppato da MSD.
La potenza degli anti-PCSK9 in una compressa
L’approvazione statunitense di enlicitide segna una tappa importante nella terapia dell’ipercolesterolemia. Per la prima volta, l’inibizione di PCSK9 – finora disponibile principalmente attraverso farmaci iniettabili – potrà essere ottenuta con una compressa da assumere una volta al giorno.
La Food and Drug Administration ha autorizzato enlicitide, alla dose di 20 mg, in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per ridurre il colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità, o LDL-C, negli adulti con ipercolesterolemia, inclusi i pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote.
MSD vincve la sfida per il primo PCSK9 orale
Con l’approvazione di Lipfendra, MSD ha battuto sul tempo AstraZeneca nella corsa a portare sul mercato il primo inibitore orale di PCSK9. Il gruppo anglo-svedese sta sviluppando laroprovstat, precedentemente noto come AZD0780, una piccola molecola orale somministrata una volta al giorno e attualmente in fase III. Nello studio di fase IIb PURSUIT, aggiunto alla terapia standard con statine, il farmaco aveva ridotto il colesterolo LDL di circa il 51% rispetto al placebo. AstraZeneca
La competizione tra i due farmaci non si giocherà soltanto sull’efficacia. Enlicitide è un peptide macrociclico, mentre laroprovstat è una piccola molecola: una differenza che potrebbe tradursi in modalità di assunzione e produzione differenti. MSD conquista comunque il vantaggio decisivo del first mover, entrando per prima in un mercato potenzialmente molto ampio e finora dominato dagli anti-PCSK9 iniettabili. Resta però da dimostrare, per entrambi gli approcci, che la riduzione del colesterolo LDL si traduca direttamente in una diminuzione di infarto, ictus e mortalità cardiovascolare.
Come agisce enlicitide
PCSK9 è una proteina prodotta principalmente dal fegato che si lega ai recettori per le LDL presenti sulla superficie degli epatociti, favorendone la degradazione. Questi recettori hanno il compito di rimuovere il colesterolo LDL dalla circolazione: quando il loro numero diminuisce, il colesterolo “cattivo” tende quindi ad accumularsi nel sangue.
Enlicitide si lega a PCSK9 e ne impedisce l’interazione con il recettore delle LDL. In questo modo aumenta la quantità di recettori disponibili sulla superficie delle cellule epatiche e favorisce la rimozione del colesterolo LDL dal sangue.
Il principio è lo stesso degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 già disponibili, come evolocumab e alirocumab, che richiedono però una somministrazione sottocutanea. Enlicitide è invece un peptide macrociclico progettato per resistere alla degradazione nell’apparato gastrointestinale e mantenere la capacità di legarsi alla proteina bersaglio dopo l’assunzione orale.
Lo sviluppo di farmaci peptidici per via orale rappresenta una sfida complessa, perché queste molecole vengono normalmente degradate dagli enzimi digestivi e sono assorbite con difficoltà. Il risultato ottenuto con enlicitide potrebbe quindi avere implicazioni anche oltre il campo delle dislipidemie.
I dati dello studio CORALreef Lipids
L’approvazione si basa principalmente su due studi randomizzati di fase III: CORALreef Lipids e CORALreef HeFH.
CORALreef Lipids ha coinvolto 2.904 adulti con ipercolesterolemia, con o senza ipercolesterolemia familiare eterozigote, che avevano già avuto un importante evento cardiovascolare aterosclerotico oppure presentavano un rischio elevato di svilupparne uno.
I partecipanti avevano bisogno di un’ulteriore riduzione del colesterolo LDL nonostante una terapia stabile con statine di intensità moderata o elevata, salvo i casi di documentata intolleranza, eventualmente associata ad altri farmaci ipolipemizzanti. I pazienti sono stati assegnati, secondo un rapporto 2:1, a enlicitide 20 mg una volta al giorno oppure a placebo per 52 settimane.
Alla settimana 24, enlicitide ha determinato una riduzione del colesterolo LDL del 57% rispetto al valore iniziale, mentre nel gruppo placebo è stato osservato un aumento del 3%. La differenza corretta rispetto al placebo è stata del 56% ed è risultata statisticamente significativa.
In un’analisi post hoc, effettuata escludendo alcuni valori di LDL biologicamente impossibili secondo criteri successivamente rivisti, la riduzione rispetto al basale con enlicitide è risultata del 60%.
Il trattamento ha inoltre ridotto del 54% il colesterolo non-HDL e del 50% l’apolipoproteina B, due ulteriori parametri associati al rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica.
Riduzione del 59% nell’ipercolesterolemia familiare
CORALreef HeFH ha valutato enlicitide specificamente in 303 adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, una condizione genetica caratterizzata da livelli molto elevati di colesterolo LDL fin dalla nascita e da un rischio aumentato di eventi cardiovascolari precoci.
Anche in questo studio i pazienti presentavano livelli di LDL non adeguatamente controllati nonostante una terapia ipolipemizzante stabile. I partecipanti sono stati assegnati a enlicitide oppure a placebo per 52 settimane.
Alla settimana 24, il colesterolo LDL è diminuito del 58% rispetto al basale con enlicitide, mentre è aumentato del 3% con placebo. La riduzione corretta rispetto al placebo è risultata pari al 59%.
Sono state osservate anche riduzioni significative del colesterolo non-HDL, pari al 52%, e dell’apolipoproteina B, pari al 48%.
Un profilo di sicurezza simile al placebo
Nello studio CORALreef Lipids, la frequenza degli eventi avversi è risultata complessivamente simile nei pazienti trattati con enlicitide e in quelli assegnati al placebo. Anche le interruzioni della terapia dovute a reazioni avverse hanno interessato percentuali comparabili nei due gruppi.
Nello studio dedicato all’ipercolesterolemia familiare eterozigote, gli eventi avversi osservati più frequentemente con enlicitide rispetto al placebo sono stati capogiri, segnalati rispettivamente nel 9% e nel 4% dei pazienti, e diarrea, riportata nel 7% e nel 2%.
Nel complesso, il profilo di sicurezza rilevato nei pazienti con ipercolesterolemia familiare è risultato coerente con quello osservato nella popolazione più ampia di CORALreef Lipids.
Resta da dimostrare l’effetto su infarto e ictus
L’approvazione di enlicitide si basa sulla capacità del farmaco di ridurre il colesterolo LDL. Non è ancora stato dimostrato direttamente che il trattamento sia in grado di diminuire l’incidenza di infarto, ictus, mortalità cardiovascolare o altri eventi clinici.
Questa domanda è al centro dello studio CORALreef Outcomes, che ha completato l’arruolamento di oltre 14.500 pazienti e sta valutando gli effetti di enlicitide sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare. Il programma clinico CORALreef comprende complessivamente più di 19mila partecipanti.
Gli studi condotti in passato con le statine e con gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 hanno già dimostrato che una riduzione marcata del colesterolo LDL può tradursi in una diminuzione degli eventi cardiovascolari. Sarà tuttavia necessario attendere i risultati dello studio di outcome per confermare direttamente questo beneficio anche per enlicitide.
Perché l’approvazione è importante
La disponibilità del primo inibitore orale di PCSK9 potrebbe modificare la gestione dell’ipercolesterolemia. Gli anticorpi monoclonali diretti contro PCSK9 consentono già di ottenere riduzioni molto marcate del colesterolo LDL, ma la necessità di ricorrere alle iniezioni può rappresentare una barriera per alcuni pazienti.
Enlicitide offre un’efficacia ipolipemizzante di entità simile attraverso una compressa giornaliera. Questa caratteristica potrebbe ampliare il numero di pazienti che possono beneficiare dell’inibizione di PCSK9, in particolare tra coloro che non raggiungono i target di LDL con le statine e le altre terapie orali o che preferiscono evitare un trattamento iniettivo.
Il nuovo farmaco non sostituisce necessariamente le statine, che rimangono il trattamento di prima scelta nella maggior parte dei pazienti, ma introduce un’opzione aggiuntiva potente e più facilmente accettabile. Il suo impatto reale dipenderà ora dai risultati cardiovascolari, dal costo, dall’accessibilità e dall’aderenza al trattamento nella pratica clinica.