Alzheimer, Biogen rilancia sulla proteina tau: diranersen secondo nuovi risultati rallenta il declino cognitivo e approda in fase 3
La ricerca sull’Alzheimer potrebbe essere a un punto di svolta. Dopo anni in cui l’attenzione si è concentrata quasi esclusivamente sulla beta-amiloide, nuovi dati presentati al congresso internazionale AAIC 2026 di Londra rafforzano l’ipotesi che colpire anche la proteina tau, strettamente associata alla progressione del deterioramento cognitivo, possa rappresentare una strategia terapeutica efficace. Biogen ha infatti presentato i risultati completi dello studio di fase 2 CELIA sul farmaco sperimentale diranersen, un oligonucleotide antisenso sviluppato in collaborazione con Ionis, annunciando l’avvio della fase 3 nonostante il mancato raggiungimento dell’endpoint primario.
Secondo l’azienda, il trattamento ha prodotto una riduzione della tau definita “senza precedenti”, accompagnata da segnali clinici incoraggianti di rallentamento della progressione della malattia.
Rallentamento del declino cognitivo del 26%
Lo studio CELIA ha coinvolto 416 pazienti con decadimento cognitivo lieve dovuto alla malattia di Alzheimer oppure con Alzheimer in fase lieve.
Dopo 18 mesi di trattamento, la dose di 60 mg di diranersen ha determinato un rallentamento del 26% del declino clinico, misurato con la scala Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB), rispetto al placebo. Benefici sono stati osservati anche su altre scale cognitive e funzionali.
Lo studio, tuttavia, non ha raggiunto l’endpoint primario, che prevedeva la dimostrazione di una relazione statisticamente significativa tra dose e risposta clinica. Secondo Biogen, però, tutte le dosi testate hanno mostrato risultati favorevoli rispetto al placebo e l’assenza di una relazione lineare dose-risposta non ridimensiona il significato complessivo dei dati.
«Lo studio ha raggiunto gli obiettivi per cui era stato progettato, cioè identificare la dose migliore e fornire un primo segnale di efficacia in vista della fase 3», ha spiegato Holly Kordasiewicz, responsabile dello sviluppo di Ionis.
Riduzione della tau “senza precedenti”
L’aspetto che ha suscitato maggiore interesse al congresso riguarda i biomarcatori.
Diranersen è infatti il primo trattamento diretto contro la tau ad aver dimostrato contemporaneamente:
- una riduzione del 50-65% della tau totale nel liquido cerebrospinale (CSF);
- una marcata diminuzione della patologia tau cerebrale, documentata mediante tau-PET.
Szofia Bullain, vicepresidente dello sviluppo clinico di Biogen per Alzheimer e demenze, ha definito questi risultati “unprecedented”, cioè senza precedenti.
Secondo gli esperti, mentre l’accumulo di beta-amiloide rappresenta uno degli eventi iniziali della malattia, la diffusione della proteina tau è molto più strettamente correlata alla comparsa e alla progressione del deterioramento cognitivo. Per questo motivo riuscire a ridurne l’accumulo potrebbe tradursi in un beneficio clinico diretto.
Perché Biogen punta comunque sulla fase 3
Già a maggio Biogen aveva annunciato l’intenzione di proseguire lo sviluppo clinico di diranersen nonostante il mancato raggiungimento dell’endpoint principale.
La decisione trova ora ulteriore giustificazione nei dati presentati all’AAIC, che hanno ricevuto una buona accoglienza dagli analisti finanziari e dagli esperti del settore.
Secondo RBC Capital Markets, qualsiasi nuovo meccanismo capace di dimostrare benefici cognitivi nell’Alzheimer rappresenta una potenziale svolta di lungo periodo. Anche gli analisti di BMO Capital Markets hanno sottolineato come la presentazione dettagliata dei risultati rafforzi il razionale scientifico per l’avvio della fase 3.
La stessa Bullain ha spiegato che il prossimo studio dovrà confermare su una popolazione più ampia quanto osservato nella fase 2: un marcato coinvolgimento del bersaglio biologico, una riduzione della patologia tau alla PET e un beneficio clinico consistente.
Un nuovo filone terapeutico oltre l’amiloide
La presentazione di diranersen è stata una delle più seguite dell’intero congresso AAIC 2026.
Laura Nisenbaum, interim Chief Science Officer dell’Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, ha definito questi risultati «il primo segnale concreto che potrebbe consentire di andare oltre l’amiloide».
Negli ultimi anni le terapie anti-amiloide, come Leqembi (lecanemab), hanno dimostrato che intervenire sui meccanismi biologici della malattia può rallentarne la progressione. Ora cresce l’interesse verso strategie complementari rivolte alla tau, che potrebbe rappresentare il tassello successivo per migliorare ulteriormente gli esiti clinici.
Intervenire sempre più precocemente
Un altro messaggio emerso con forza riguarda il momento dell’intervento terapeutico.
Secondo Biogen e Ionis, il trattamento dovrebbe iniziare il più precocemente possibile, quando il danno neuronale è ancora limitato. È una strategia già dimostratasi vincente in altre malattie neurologiche trattate con oligonucleotidi antisenso, come l’atrofia muscolare spinale e alcune forme genetiche di sclerosi laterale amiotrofica.
Se la fase 3 confermerà i risultati osservati nello studio CELIA, diranersen potrebbe diventare il primo farmaco anti-tau capace di modificare il decorso clinico dell’Alzheimer, aprendo una nuova fase nello sviluppo di terapie di precisione contro la malattia.
Perché questa ricerca è importante
I dati di diranersen rappresentano uno dei segnali più promettenti degli ultimi anni nella ricerca sull’Alzheimer perché, per la prima volta, una terapia diretta contro la proteina tau mostra contemporaneamente un’importante riduzione del biomarcatore e un beneficio clinico sul declino cognitivo. Pur con la necessaria cautela legata al mancato raggiungimento dell’endpoint primario, i risultati rafforzano l’idea che il futuro della terapia dell’Alzheimer possa passare da un approccio multimodale, in cui ai farmaci anti-amiloide si affianchino trattamenti mirati contro la tau, intervenendo sempre più precocemente nel decorso della malattia.
Come agisce diranersen
Diranersen è un oligonucleotide antisenso (ASO, Antisense Oligonucleotide) sviluppato da Ionis e concesso in licenza esclusiva a Biogen.
A differenza degli anticorpi monoclonali, che cercano di eliminare la proteina tau una volta già prodotta e accumulata, diranersen agisce a monte, impedendo alle cellule nervose di produrne una quantità eccessiva.
Il farmaco è costituito da una breve sequenza sintetica di nucleotidi complementare all’RNA messaggero (mRNA) del gene MAPT, che codifica la proteina tau.
Quando l’ASO si lega all’mRNA:
- richiama l’enzima RNasi H1;
- l’mRNA viene degradato;
- la sintesi della proteina tau diminuisce;
- nel cervello si accumula meno tau patologica, riducendo la formazione dei grovigli neurofibrillari (neurofibrillary tangles), una delle lesioni caratteristiche dell’Alzheimer.
In pratica, invece di “ripulire” la tau già presente, ne riduce la produzione alla fonte.
Perché questo approccio è diverso
Le precedenti strategie anti-tau erano rivolte soprattutto alla proteina già formata.
Tra queste:
- anticorpi monoclonali come semorinemab (Genentech);
- gosuranemab (Biogen);
- zagotenemab (Eli Lilly);
- vaccini terapeutici;
- farmaci che cercavano di impedire l’aggregazione della tau.
Questi approcci hanno avuto un limite importante.
La tau è quasi esclusivamente intracellulare, cioè si trova all’interno dei neuroni. Gli anticorpi, invece, agiscono soprattutto nello spazio extracellulare.
Di conseguenza:
- intercettano solo una piccola quota della tau;
- arrivano troppo tardi, quando molti neuroni sono già danneggiati;
- non riescono a ridurre in modo sostanziale la quantità complessiva della proteina.
È una delle principali ragioni per cui gli studi clinici hanno finora dato risultati deludenti.
Cosa rende diranersen potenzialmente più efficace
L’approccio di diranersen presenta diversi vantaggi teorici.
- Riduce tutta la tau, non solo quella extracellulare
Agendo sull’mRNA, diminuisce la produzione della proteina all’interno del neurone.
Nello studio CELIA questo si è tradotto in una riduzione del:
- 50-65% della tau totale nel liquido cerebrospinale;
- significativa diminuzione della tau osservata con PET cerebrale.
È la prima volta che un trattamento anti-tau mostra contemporaneamente questi due risultati.
- Agisce molto precocemente
L’obiettivo è intervenire prima che la tau si propaghi da un neurone all’altro.
Oggi si ritiene che la diffusione della tau nel cervello sia uno dei principali motori del peggioramento clinico dell’Alzheimer.
Bloccarne la produzione potrebbe rallentare questa propagazione.
- È una terapia “gene-targeted”
Come altri ASO sviluppati da Ionis (ad esempio Spinraza per l’atrofia muscolare spinale e Qalsody per la SLA associata a mutazioni SOD1), diranersen non agisce sulla proteina, ma sul suo messaggero genetico.
Questo consente un controllo molto più diretto della quantità di tau prodotta.
Perché la fase 2 ha attirato tanta attenzione
L’aspetto più sorprendente non è stato tanto il rallentamento del 26% del declino clinico, quanto il fatto che, per la prima volta, i cambiamenti biologici e quelli clinici sembrano andare nella stessa direzione.
Nei precedenti studi anti-tau spesso si osservava:
- riduzione di alcuni biomarcatori senza beneficio clinico;
- oppure piccoli segnali clinici senza modifiche convincenti della patologia tau.
Con diranersen, invece, Biogen ha mostrato:
- marcata riduzione della tau nel liquor;
- riduzione della tau alla PET;
- rallentamento del deterioramento cognitivo.
Questa coerenza tra biomarcatori e dati clinici è uno dei motivi per cui la comunità scientifica considera questi risultati tra i più promettenti mai ottenuti con una terapia anti-tau.
Rimane però una cautela importante
È bene ricordare che lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario, quindi i risultati devono essere interpretati con prudenza. Il beneficio clinico osservato, pur incoraggiante, dovrà essere confermato in uno studio di fase 3 più ampio. Solo allora si potrà stabilire se la riduzione della tau ottenuta con un oligonucleotide antisenso si traduce realmente in un rallentamento significativo e riproducibile della progressione dell’Alzheimer.
Per un articolo destinato ai medici, questo è probabilmente il messaggio chiave: diranersen non è semplicemente un nuovo farmaco anti-tau, ma inaugura un approccio completamente diverso, basato sulla riduzione della produzione della proteina anziché sulla sua rimozione dopo l’accumulo. Questo cambiamento di paradigma potrebbe spiegare perché, per la prima volta, si osservano contemporaneamente un effetto biologico robusto e un segnale clinico favorevole.