Nei soggetti con obesità o sovrappeso senza diabete, l’analogo a lunga durata d’azione dell’amilina petrelintide ha ottenuto una perdita di peso significativa e duratura
Nei soggetti con obesità o sovrappeso senza diabete, l’analogo a lunga durata d’azione dell’amilina petrelintide ha ottenuto una perdita di peso significativa e duratura, accompagnata da un profilo di tollerabilità gastrointestinale favorevole e da miglioramenti di alcuni fattori di rischio cardiovascolare nello studio globale di fase II ZUPREME-1 presentato al congresso dell’American Diabetes Association (ADA) 2026.
Lo studio, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli e di definizione della dose, ha arruolato 485 adulti senza diabete provenienti da 32 centri situati negli Stati Uniti, in Polonia e in Romania. Il 53% dei partecipanti era costituito da donne; l’età media era di 47 anni, il BMI medio di 37 kg/m² e il peso corporeo medio di 107 kg. Il protocollo prevedeva una fase di incremento progressivo della dose di durata variabile da 4 a 16 settimane in associazione a dieta ipocalorica ed esercizio fisico, con aumenti ogni quattro settimane, seguita da una fase di mantenimento fino alla settimana 42 e da un follow-up di sicurezza di 9 settimane.
Perdita di peso significativa già a 28 settimane e mantenuta fino a 42 settimane
Al termine della fase di mantenimento, la perdita di peso si è mantenuta stabile in tutti i gruppi in trattamento attivo, oscillando tra l’8,7% e il 10,7%, mentre nel gruppo placebo è stata pari soltanto all’1,7%.
«Una riduzione ponderale di circa il 10% rappresenta un obiettivo clinicamente molto rilevante. Si tratta di una perdita di peso sicura e moderata, quella di cui la maggior parte dei nostri pazienti con obesità ha realmente bisogno» ha spiegato il relatore Timothy Garvey dell’Università dell’Alabama a Birmingham. «Molti pazienti non hanno bisogno di perdere il 25% o il 30% del peso corporeo: potrebbero non sentirsi bene, andare incontro a un rischio maggiore di malnutrizione e a cambiamenti della composizione corporea che, in alcuni casi, possono risultare dannosi».
Tollerabilità gastrointestinale migliore rispetto agli agonisti GLP-1
Uno degli aspetti più rilevanti dello studio riguarda il profilo di sicurezza gastrointestinale, tradizionalmente uno dei principali limiti delle terapie incretiniche.
L’incidenza della diarrea è risultata identica tra petrelintide e placebo (7,4% in entrambi i gruppi), mentre il vomito è stato meno frequente con il trattamento sperimentale (3,0% contro 6,2%). Nausea e stipsi sono invece risultate più comuni con petrelintide, rispettivamente nel 19,6% e nel 6,9% dei pazienti, rispetto al 6,2% e al 3,7% osservati con il placebo. Da rilevare che il 77% degli eventi gastrointestinali associati a petrelintide è stato classificato come lieve.
Garvey ha evidenziato come questi tassi siano circa la metà di quelli osservati negli studi con gli agonisti del GLP-1. Ha comunque precisato di essere assolutamente favorevole a questi farmaci. «Nella pratica clinica possiamo ridurre notevolmente gli effetti gastrointestinali aumentando lentamente la dose e mantenendo i pazienti a dosaggi inferiori a quelli massimali. Tuttavia, questo approccio può essere più difficile nelle cure primarie, ed è proprio per questo che credo gli analoghi dell’amilina a lunga durata d’azione possano diventare farmaci di prima scelta» ha affermato.
Anche il tasso di interruzione del trattamento è risultato particolarmente contenuto. Solo l’1,5% dei pazienti trattati con petrelintide ha sospeso la terapia a causa di eventi gastrointestinali, rispetto allo 0% del placebo, mentre le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso sono state rispettivamente del 4,5% e del 4,9%. Nel complesso, l’incidenza di qualsiasi evento avverso è risultata sovrapponibile tra petrelintide e placebo (70,8% contro 69,1%), così come quella degli eventi avversi gravi (3,5% contro 3,7%).
Benefici anche sui fattori di rischio cardiovascolare
Oltre alla riduzione del peso corporeo, petrelintide ha determinato miglioramenti di diversi parametri cardiometabolici entro la settimana 42. La circonferenza della vita si è ridotta di 7,9-10,8 cm, rispetto ai 4,3 cm osservati con il placebo. La proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP), indice di infiammazione sistemica, è diminuita di 17-41 mg/l, contro una riduzione di 6 mg/L nel gruppo di controllo. Anche i trigliceridi hanno mostrato un miglioramento più marcato con il trattamento sperimentale, con riduzioni comprese tra il 12% e il 21%, rispetto al 9% del placebo.
Un dato particolarmente interessante riguarda la frequenza cardiaca. Come ha sottolineato Garvey, «con gli analoghi dell’amilina la frequenza cardiaca tende addirittura a diminuire, al contrario di quanto osserviamo con i GLP-1 agonisti, e questo è stato confermato anche nel presente studio».
Un possibile nuovo ruolo terapeutico nell’obesità
Petrelintide agisce mimando l’amilina, un ormone prodotto fisiologicamente dalle cellule beta pancreatiche che raggiunge specifiche aree cerebrali coinvolte nel controllo dell’appetito e del senso di sazietà. Il meccanismo d’azione differisce da quello dei GLP-1 agonisti perché il farmaco si lega a popolazioni cellulari differenti, offrendo quindi il potenziale per effetti additivi e, probabilmente, per un diverso profilo di eventi avversi.
Alla luce dei risultati ottenuti, Garvey ritiene che queste terapie basate sull’amilina possano affermarsi come trattamento di prima linea dell’obesità, non necessariamente in tutti i pazienti ma nella maggior parte di essi, grazie alla buona tollerabilità e alla particolare adattabilità alla medicina generale, che finirà per gestire la maggior parte dei casi di obesità.
Ha però sottolineato che il profilo del paziente resta fondamentale nella scelta terapeutica. «Se un paziente presenta già una complicanza che sappiamo beneficiare degli agonisti del GLP-1, ad esempio ha avuto un infarto oppure soffre di steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), allora probabilmente inizierei con un agonista del GLP-1 e non con un analogo dell’amilina. Questo non significa che i farmaci basati sull’amilina non offrano gli stessi benefici clinici, ma semplicemente, al momento non lo sappiamo. Tuttavia, questi pazienti rappresentano una minoranza tra le persone con obesità».
Allo stesso modo, nei casi di obesità grave il ricercatore ritiene più appropriati i farmaci con la massima efficacia dimostrata. «Se il paziente presenta un BMI molto elevato, con obesità di classe III e importanti limitazioni biomeccaniche o della mobilità, allora è preferibile utilizzare farmaci capaci di ottenere perdite di peso del 25% o superiori, come gli agonisti doppi o tripli».
Una possibile strategia anche dopo i farmaci GLP-1
Secondo Julio Rosenstock, della University of Texas Southwestern Medical Center, non coinvolto nello studio, gli analoghi dell’amilina potrebbero rappresentare anche un’opzione per mantenere la perdita di peso nei pazienti che hanno già ottenuto risultati con gli agonisti del GLP-1 ma desiderano sospendere questi ultimi a causa degli effetti indesiderati gastrointestinali.
Petrelintide è già entrato nella sperimentazione clinica di fase III. Pur senza anticipare quale dose verrà adottata negli studi registrativi, Garvey ha osservato che non è emersa una marcata relazione dose-risposta, lasciando aperta la possibilità di sviluppare dosaggi più bassi, in grado di mantenere un’elevata efficacia con una tollerabilità potenzialmente ancora migliore.
Referenze
Garvey WT. Petrelintide, a human amylin analog for the treatment of obesity: Efficacy and safety from the phase 2 trial, ZUPREME 1. ADA 2026; 3083-LB.