Tumore del colon retto dMMR/MSI-H, dostarlimab apre una nuova era: in molti pazienti evita chemio, radioterapia e chirurgia
Lo studio registrativo di fase 2 AZUR-1 raggiunge l’endpoint primario. GSK prepara la richiesta di approvazione accelerata alla FDA. Se confermati, i risultati potrebbero cambiare il paradigma terapeutico di questa forma di tumore del retto.
L’immunoterapia potrebbe cambiare radicalmente il trattamento di una quota selezionata di pazienti con tumore del retto localmente avanzato. GSK ha annunciato i risultati positivi dell’analisi ad interim dello studio registrativo di fase 2 AZUR-1, nel quale dostarlimab (Jemperli) ha raggiunto l’endpoint primario dimostrando una risposta completa clinica sostenuta a 12 mesi (cCR12) nei pazienti con carcinoma del retto di stadio II-III caratterizzato da deficit del sistema di riparazione del Dna (dMMR) o elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H).
Secondo l’azienda, i dati dimostrano che una parte dei pazienti può rimanere libera da malattia senza dover ricorrere a chemioterapia, radioterapia o chirurgia, trattamenti che oggi rappresentano lo standard terapeutico ma che possono compromettere in modo permanente la qualità di vita.
Sulla base di questi risultati GSK presenterà i dati alle autorità regolatorie internazionali e negli Stati Uniti richiederà l’approvazione attraverso la procedura di Accelerated Approval della Food and Drug Administration (FDA).
Un possibile cambio di paradigma
Ogni anno nel mondo vengono diagnosticati circa 730.000 nuovi casi di tumore del retto. Solo il 5-10% presenta il profilo molecolare dMMR/MSI-H, caratterizzato da un difetto nei meccanismi di riparazione del DNA che determina un’elevata instabilità genomica.
Questa alterazione rende il tumore particolarmente sensibile agli inibitori di PD-1 come dostarlimab.
Attualmente il trattamento standard dei tumori del retto localmente avanzati prevede una combinazione di chemioterapia, radioterapia e chirurgia, spesso associata a importanti conseguenze permanenti, tra cui colostomia definitiva, disfunzioni intestinali, urinarie e sessuali e infertilità.
«I risultati di AZUR-1 dimostrano il potenziale di dostarlimab di trasformare il trattamento del tumore del retto localmente avanzato dMMR/MSI-H», ha dichiarato Hesham Abdullah, Senior Vice President e Global Head of Oncology R&D di GSK. «Per molti pazienti il trattamento attuale comporta un notevole carico di tossicità e conseguenze permanenti. Questi dati mostrano che alcuni pazienti potrebbero evitare tali interventi rimanendo liberi da segni rilevabili di malattia».
Lo studio AZUR-1
AZUR-1 è uno studio registrativo internazionale, multicentrico, di fase 2, in aperto e a singolo braccio.
Sono stati arruolati 154 pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato di stadio II o III dMMR/MSI-H.
Tutti hanno ricevuto nove cicli di dostarlimab nell’arco di sei mesi, mediante infusione endovenosa di 500 mg ogni tre settimane.
L’obiettivo principale dello studio era verificare quanti pazienti mantenessero una risposta completa clinica per almeno 12 mesi, evitando il ricorso alle terapie convenzionali.
Pur senza rendere noti i dati numerici della risposta, GSK ha definito i risultati “clinicamente significativi” e “sostanzialmente superiori” rispetto all’esperienza storica ottenuta con i trattamenti standard.
Anche il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello già noto di dostarlimab negli altri tumori solidi, senza nuovi segnali di tossicità.
Una storia iniziata nel 2022
L’interesse per dostarlimab in questa indicazione nasce nel 2022, quando uno studio del Memorial Sloan Kettering Cancer Center pubblicato sul New England Journal of Medicine fece il giro del mondo.
In quel piccolo studio tutti i primi pazienti trattati ottennero una risposta completa clinica, senza necessità di chemioterapia, radioterapia o chirurgia.
L’aggiornamento presentato nel 2024 confermò il risultato: tutti i 42 pazienti trattati (100%) avevano ottenuto una risposta completa clinica, con un follow-up superiore a due anni nei primi soggetti arruolati.
Sulla base di quei dati, GSK aveva chiesto alla FDA la possibilità di presentare una domanda di approvazione accelerata basata su uno studio a singolo braccio.
Nel 2023 un comitato consultivo dell’agenzia statunitense aveva espresso un parere favorevole, con otto voti contro cinque, pur raccomandando di attendere dati di follow-up più maturi.
L’analisi ad interim di AZUR-1 rappresenta proprio la risposta a quella richiesta.
Perché questi tumori rispondono all’immunoterapia
La maggior parte dei tumori colorettali è considerata immunologicamente “fredda” (cold tumor) e risponde poco agli inibitori di PD-1.
I tumori dMMR/MSI-H costituiscono però un’eccezione.
Il difetto nella riparazione del DNA determina infatti l’accumulo di numerose mutazioni che generano nuovi antigeni tumorali, rendendo queste neoplasie molto più riconoscibili dal sistema immunitario e particolarmente sensibili all’immunoterapia.
Dostarlimab sfrutta proprio questo meccanismo, bloccando il checkpoint immunitario PD-1 e riattivando la risposta antitumorale.
Ora servono dati ancora più maturi
Il follow-up dello studio continuerà nei prossimi anni. Tra gli endpoint secondari figurano infatti il mantenimento della risposta completa clinica a due e tre anni, oltre alla event-free survival a tre anni, dati che saranno fondamentali per confermare la durata del beneficio e consolidare un possibile cambiamento della pratica clinica.
Parallelamente, GSK sta conducendo anche lo studio randomizzato di fase 3 AZUR-2, che valuta dostarlimab nei pazienti con carcinoma del colon resecabile dMMR/MSI-H, con l’obiettivo di estendere questo approccio anche ad altre forme di tumore colorettale caratterizzate dagli stessi biomarcatori molecolari.
Perché questo studio è importante
AZUR-1 rappresenta una delle novità più rilevanti degli ultimi anni nell’oncologia colorettale. Per la prima volta uno studio registrativo conferma che una quota di pazienti con tumore del retto localmente avanzato dMMR/MSI-H può ottenere una risposta completa clinica duratura con la sola immunoterapia, evitando i trattamenti tradizionali che spesso compromettono in modo permanente la qualità di vita. Se confermati dalle autorità regolatorie e dal follow-up a lungo termine, questi risultati potrebbero inaugurare un nuovo paradigma terapeutico basato sulla selezione molecolare dei pazienti e sulla possibilità di preservare l’organo senza rinunciare all’efficacia oncologica.
Fonti
GSK. Jemperli (dostarlimab) achieves sustained clinical complete responses in dMMR/MSI-H locally advanced rectal cancer. Comunicato stampa, 13 luglio 2026.
ClinicalTrials.gov. AZUR-1. Studio registrativo di fase II su dostarlimab nel carcinoma del retto localmente avanzato dMMR/MSI-H.