Nei pazienti con nefropatia cronica già trattati secondo lo standard of care, nurandociguat ha ridotto ulteriormente l’albuminuria senza determinare un calo acuto clinicamente rilevante dell’eGFR
Nei pazienti con malattia renale cronica già trattati secondo lo standard of care, nurandociguat ha ridotto ulteriormente l’albuminuria senza determinare un calo acuto clinicamente rilevante dell’eGFR. Nel trial di fase 2b ALPINE-1, presentato al congresso annuale della European Renal Association, tutte le dosi studiate hanno mostrato un beneficio rispetto al placebo, con il segnale più marcato alla dose di 10 mg.
Il profilo di sicurezza ha però evidenziato un aumento dell’ipotensione sintomatica, soprattutto alle dosi più elevate.
Razionale e obiettivi dello studio
Nonostante l’impiego di inibitori del sistema renina-angiotensina, SGLT2-inibitori e, in alcuni pazienti, antagonisti non steroidei del recettore dei mineralcorticoidi o agonisti GLP-1, molti individui con malattia renale cronica mantengono un’ albuminuria residua e, quindi, un rischio elevato di progressione renale e cardiovascolare.
Nurandociguat è un attivatore sperimentale della guanilato ciclasi solubile, o sGC, sviluppato per ripristinare la produzione di GMP ciclico. Il farmaco agisce indipendentemente dall’ossido nitrico e dal gruppo eme, favorendo vasodilatazione e migliore ossigenazione tissutale.
Messo a punto da Bayer, nurandociguat è attualmente in fase di sviluppo clinico e non è autorizzato per il trattamento della malattia renale cronica né negli Stati Uniti né nell’Unione europea.
Lo studio ALPINE-1 è stato disegnato per valutare la relazione dose-risposta, l’efficacia e la sicurezza di nurandociguat in pazienti con malattia renale cronica, con o senza diabete, già in trattamento con le terapie raccomandate.
I risultati di ALPINE-1 hanno valore proof-of-concept e di selezione della dose: prima di un’eventuale richiesta di approvazione saranno necessari studi di fase 3 capaci di confermare la sicurezza e dimostrare che la riduzione dell’albuminuria si traduce in una protezione renale e cardiovascolare duratura.
Disegno dello studio
ALPINE-1 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2b, condotto in 149 centri di 15 Paesi tra agosto 2024 e novembre 2025. Sono stati randomizzati 751 pazienti a nurandociguat una volta al giorno alle dosi target di 2,5, 5, 10, 15 o 20 mg, oppure placebo, per 16 settimane, seguite da 30 giorni di follow-up di sicurezza.
I partecipanti presentavano un eGFR compreso tra 20 e 75 mL/min/1,73 m² e un UACR da almeno 200 a meno di 3500 mg/g.
Il 96,3% dei pazienti era in trattamento con ACE-inibitori o sartani, il 69,6% con SGLT2-inibitori, il 17% con un antagonista non steroideo del recettore dei mineralcorticoidi e il 15% con un agonista GLP-1. L’età media era di 62,5 anni, il 77% era di sesso maschile e il 61% aveva diabete. L’eGFR medio era pari a 42 mL/min/1,73 m² e la UACR mediana a 650 mg/g.
L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione della UACR trasformata in logaritmo alla settimana 16.
Risultati principali
Riduzione dell’albuminuria a tutte le dosi
Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario, mostrando una relazione dose-risposta statisticamente significativa. Nel gruppo placebo, il rapporto geometrico medio della UACR rispetto al basale era pari a 1,1, mentre nei gruppi nurandociguat variava da 0,79 a 0,81.
Dopo correzione per il placebo, i rapporti erano pari a 0,79 con 2,5 mg, a 0,84 con 5 mg, a 0,72 con 10 mg, a 0,81 con 15 mg e a 0,8 con 20 mg. In termini pratici, tutte le dosi hanno determinato una riduzione dell’albuminuria, con il segnale più favorevole osservato nel gruppo 10 mg.
Nessun calo acuto significativo dell’eGFR
Nel corso delle 16 settimane non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nella traiettoria dell’eGFR tra nurandociguat e placebo.
Il dato è importante perché il farmaco ha un effetto vasodilatatore e antipertensivo, ma non ha prodotto il tipico calo emodinamico iniziale della funzione renale che può essere osservato con altre terapie nefroprotettive. Lo studio, tuttavia, era troppo breve per stabilire se il beneficio sull’albuminuria si traducesse in una reale protezione renale nel lungo periodo.
Sicurezza e ipotensione
Gli eventi avversi di particolare interesse sono stati più frequenti con nurandociguat. L’ipotensione sintomatica si è verificata nel 10,7% dei pazienti trattati rispetto all’1,6% con placebo, con un andamento dose-dipendente: dal 5,6% alle dosi più basse fino al 20,6% con 20 mg.
La sincope è stata osservata nell’1,6% dei pazienti con nurandociguat e nello 0,8% con placebo, soprattutto alle dosi più elevate. Il raddoppio della creatinina sierica o il suo aumento fino a 4 mg/dL, considerato indicativo di danno renale acuto, si è verificato nello 0,3% dei pazienti trattati e in nessun paziente nel gruppo placebo.
Implicazioni cliniche
ALPINE-1 suggerisce che l’attivazione della via sGC-cGMP potrebbe rappresentare un nuovo approccio complementare nella malattia renale cronica. Il beneficio osservato è rilevante perché si aggiunge a quello delle terapie già in uso e riguarda una popolazione con albuminuria persistente nonostante trattamento ottimizzato.
La riduzione della UACR a tutte le dosi, senza un calo acuto significativo dell’eGFR, rende nurandociguat un candidato interessante come terapia aggiuntiva. Il dato più incoraggiante sembra emergere alla dose di 10 mg, che ha mostrato la maggiore riduzione dell’albuminuria senza ricorrere alla dose massima.
Resta però da chiarire il rapporto tra efficacia e tollerabilità. L’aumento dose-dipendente dell’ipotensione sintomatica, particolarmente evidente a 20 mg, suggerisce che la scelta della dose sarà centrale nello sviluppo clinico del farmaco.
Infine, l’albuminuria è un marker prognostico importante, ma non è sufficiente da sola a dimostrare un effetto nefroprotettivo. Saranno necessari studi di più lunga durata per verificare se la riduzione osservata si traduca in rallentamento del declino dell’eGFR e in minori eventi renali e cardiovascolari.