Tezepelumab ha indotto la remissione clinica a 52 settimane nel 34,6% dei pazienti con asma severo non controllato, confermando in una popolazione real-world un profilo di efficacia coerente con quanto già osservato nei trial registrativi
Nello studio prospettico di fase 4 TERESA, pubblicato su JACI, tezepelumab ha indotto la remissione clinica a 52 settimane nel 34,6% dei pazienti con asma severo non controllato, confermando in una popolazione real-world un profilo di efficacia coerente con quanto già osservato nei trial registrativi e nelle analisi precedenti.
Il beneficio è risultato più marcato nei pazienti naïve a biologici e in quelli con eosinofili ematici basali pari o superiori a 300 cellule/µL. La remissione completa, definita come remissione clinica più normalizzazione dei biomarcatori T2, è stata meno frequente, ma il dato complessivo rafforza il potenziale di tezepelumab nel raggiungere un controllo clinico ampio e sostenuto dell’asma severo.
Razionale e obiettivi dello studio
Nell’asma severo, l’obiettivo terapeutico si sta progressivamente spostando dal semplice controllo dei sintomi verso il concetto più ambizioso di remissione clinica. Sebbene la definizione operativa sia ancora in evoluzione, la remissione comprende in genere assenza di riacutizzazioni, sospensione dei corticosteroidi orali di mantenimento, sintomi assenti o lievi e funzione respiratoria stabile o ottimizzata.
Tezepelumab è un anticorpo monoclonale diretto contro la thymic stromal lymphopoietin, o TSLP, un’allarmina di origine epiteliale coinvolta nelle fasi iniziali e nell’amplificazione dell’infiammazione delle vie aeree. Agendo a monte della cascata infiammatoria, tezepelumab ha un profilo di azione più ampio rispetto ai biologici diretti contro mediatori T2 downstream ed è approvato nell’asma severo indipendentemente dallo stato dei biomarcatori T2.
Restavano tuttavia lacune rilevanti: molte evidenze sulla remissione derivavano da analisi retrospettive o post hoc di trial randomizzati, mentre i pazienti già trattati con altri biologici sono spesso esclusi dagli studi registrativi.
TERESA è stato quindi disegnato per valutare prospetticamente la remissione clinica a 52 settimane in una popolazione real-world di pazienti con asma severo non controllato, includendo sia pazienti naïve sia pazienti già esposti a biologici.
Disegno dello studio
TERESA, Tezepelumab-induced Clinical Remission in Severe Asthma, è uno studio giapponese multicentrico, prospettico, open-label, single-arm, di fase 4. Sono stati inclusi adulti di almeno 20 anni con diagnosi specialistica di asma severo non controllato, in trattamento da almeno 12 mesi con corticosteroidi inalatori (ICS) a dose media o elevata, associati ad almeno un altro farmaco di controllo. Erano ammessi pazienti con precedente esposizione a biologici e pazienti in terapia con corticosteroidi orali di mantenimento fino a 5 mg/die di prednisone equivalente.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a trattamento con tezepelumab 210 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane. Le valutazioni erano previste alle settimane 24, 52, 76 e 104; l’analisi riportata riguarda l’endpoint primario alla settimana 52.
La remissione clinica era definita dalla compresenza di quattro criteri: assenza di riacutizzazioni dall’inizio del trattamento, sospensione dei corticosteroidi orali di mantenimento, punteggio ACQ-6 pari o inferiore a 1,5 e funzione polmonare stabilizzata, definita come rapporto tra il valore percentuale perdetto di FEV1 (ppFEV1) al tempo di valutazione e un ppFEV1 al basale superiore a 0,95.
La remissione completa aggiungeva la normalizzazione dei biomarcatori T2, cioè eosinofili ematici inferiori a 150 cellule/µL e FeNO inferiore a 25 ppb.
Risultati principali
Popolazione in studio
Tra giugno 2023 e gennaio 2024 sono stati arruolati 107 pazienti, tutti trattati con almeno una dose di tezepelumab. L’età media era di 62,7 anni, il 70,1% era di sesso femminile e tutti i partecipanti erano adulti asiatici residenti in Giappone. Il 46,7% era stato trattato in precedenza con un biologico; i più recenti erano anti-IgE nel 7,5%, anti-IL-5/IL-5R nel 20,6% e anti-IL-4R nel 18,7%. Il 15% era in terapia con corticosteroidi orali di mantenimento.
Il burden di malattia era elevato: il 40,2% aveva avuto almeno 3 riacutizzazioni nei 12 mesi precedenti, il punteggio ACQ-6 medio era 1,8, il FEV1 prebroncodilatatore medio era pari al 78,3% del predetto e il 21,5% presentava eosinofili ematici pari o superiori a 300 cellule/µL.
Remissione clinica e remissione completa
Alla settimana 52, 37 pazienti su 107 hanno raggiunto la remissione clinica, pari al 34,6% (IC95%: 26,2-44). Tra i 42 pazienti che avevano raggiunto la remissione clinica alla settimana 24, 30, cioè il 71,4%, l’hanno mantenuta fino alla settimana 52; altri 7 pazienti che non erano in remissione alla settimana 24 l’hanno raggiunta successivamente.
La remissione completa è stata osservata in 10 pazienti, pari al 9,3% (IC95%:5,2-16,4). Tra i 37 pazienti in remissione clinica alla settimana 52, solo 10, cioè il 27%, soddisfacevano anche i criteri di normalizzazione dei biomarcatori T2. Questo indica che il controllo clinico può essere raggiunto anche in presenza di una persistente attività biologica T2.
Differenze tra pazienti naïve e già esposti a biologici
Il precedente impiego di biologici ha avuto un impatto rilevante sulla probabilità di remissione. Alla settimana 52, la remissione clinica è stata raggiunta dal 47,4% dei pazienti biologic-naïve rispetto al 20% dei pazienti biologic-experienced. Anche la remissione completa è risultata più frequente nei naïve (14% vs. 4%.
Nei pazienti naïve, la remissione clinica è risultata sostanzialmente simile indipendentemente dall’uso basale di corticosteroidi orali (50% con OCS e 46,9% senza OCS). Al contrario, nessuno degli 8 pazienti già esposti a biologici e in terapia con OCS al basale ha raggiunto la remissione clinica, identificando un sottogruppo particolarmente refrattario.
Predittori di risposta
L’ analisi multivariata ha identificato due predittori indipendenti di remissione clinica alla settimana 52: assenza di precedente trattamento biologico, con adjusted odds ratio pari a 3,61 (IC95%: 1,29-10,15), ed eosinofili ematici basali pari o superiori a 300 cellule/µL, con adjusted odds ratio pari a 5,1 (IC95%: 1,23-21,18).
In termini assoluti, la remissione clinica è stata raggiunta dal 65,2% dei pazienti con eosinofili basali almeno pari a 300 cellule/µL rispetto al 26,2% di quelli con valori inferiori. Nei pazienti con fenotipo T2-high, definito come eosinofili almeno 150 cellule/µL o FeNO almeno 25 ppb, la remissione è stata osservata nel 37,5%, rispetto al 26,9% dei pazienti T2-low.
Outcome clinici e sicurezza
I pazienti in remissione alla settimana 52 hanno mostrato outcome migliori rispetto ai non responder: tasso annualizzato di riacutizzazioni pari a 0 rispetto a 1,52, miglioramento di entità maggiore del punteggio ACQ-6 e incremento più marcato del FEV1 prebroncodilatatore. Il cambiamento medio del ppFEV1 è stato pari a 9,12 nei pazienti in remissione e a 3,18 nei non remission.
Durante le 52 settimane, eventi avversi sono stati riportati in 19 pazienti, pari al 17,8%, eventi avversi seri in 12 pazienti, pari all’11,2%, e reazioni avverse al farmaco in 5 pazienti, pari al 4,7%. Gli eventi più comuni sono stati infezione da COVID-19, 2,8%, polmonite batterica, 1,9%, e cefalea, 1,9%. Non sono emersi nuovi segnali di sicurezza e il profilo è rimasto coerente con gli studi precedenti.
Implicazioni cliniche
TERESA aggiunge un tassello positivo e importante al programma clinico di tezepelumab, perché conferma prospetticamente, in una popolazione real-world e più complessa rispetto ai trial registrativi, la possibilità di raggiungere la remissione clinica ad un anno in una quota rilevante di pazienti con asma severo.
Il tasso di remissione del 34,6% è in linea, e numericamente favorevole, rispetto alla pooled analysis di NAVIGATOR e DESTINATION, nella quale il 28,5% dei pazienti trattati con tezepelumab aveva raggiunto la remissione clinica on-treatment alla settimana 52, ed è coerente con i dati real-world retrospettivi che riportavano una remissione del 35,6% a un anno. Questo è particolarmente rilevante perché TERESA includeva pazienti mediamente più anziani e una quota sostanziale di soggetti già esposti a biologici, pari al 46,7%.
Il dato principale è che circa un paziente su tre raggiunge la remissione clinica ad un anno, con risultati particolarmente favorevoli nei pazienti naïve ai biologici e con eosinofilia elevata al basale. L’assenza di precedente trattamento biologico e una conta eosinofilica basale pari o superiore a 300 cellule/µL sono emersi come predittori indipendenti di remissione, suggerendo che la selezione del paziente possa ottimizzare il beneficio clinico.
Il fatto che la remissione completa sia molto meno frequente della remissione clinica suggerisce che la normalizzazione dei biomarcatori T2 non sia sempre necessaria per ottenere un beneficio clinico rilevante. Tuttavia, resta da chiarire se la persistenza di infiammazione T2 possa avere conseguenze sulla traiettoria di funzione polmonare, sul rimodellamento delle vie aeree o sulla durata della remissione.
La natura single-arm dello studio impone cautela: l’assenza di un gruppo di controllo non consente di attribuire in modo definitivo tutti gli outcome osservati a tezepelumab, e la popolazione esclusivamente giapponese può limitarne la generalizzabilità.
Nonostante questi limiti, però, lo studio TERESA rafforza il ruolo della remissione come endpoint clinico nell’asma severo e suggerisce che la selezione dei pazienti in base a storia di biologici ed eosinofili basali possa aiutare a identificare chi ha maggiori probabilità di ottenere un controllo completo e sostenuto della malattia.
Bibliografia
Kan-o K et al. One-year clinical remission with tezepelumab in severe asthma: TERESA single-arm prospective study. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2026; 0
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