Ignaseclant, farmaco sperimentale sviluppato da NMD Pharma, non ha raggiunto l’end point primario rappresentato dal 6 Minute Walk Test (6MWT) negli adulti con malattia di Charcot Marie Tooth
Nuovi dati provenienti dallo studio di fase 2a SYNAPSE CMT (NCT06482437) indicano che ignaseclant, farmaco sperimentale sviluppato da NMD Pharma, non ha raggiunto l’end point primario rappresentato dal 6 Minute Walk Test (6MWT) negli adulti con malattia di Charcot Marie Tooth (CMT). Nonostante l’assenza di un effetto significativo sulla performance del cammino, il trattamento ha mostrato miglioramenti della forza muscolare e della funzione motoria già dopo 21 giorni di somministrazione.
Ignaseclant è un inibitore del canale del cloro muscolare ClC-1. Bloccando questo bersaglio aumenta l’eccitabilità delle fibre muscolari e ne migliora la risposta agli impulsi nervosi, con l’obiettivo di aumentare forza e funzionalità nei pazienti con malattie neuromuscolari. A differenza di molte terapie in sviluppo per la CMT, che cercano di correggere il difetto genetico responsabile della neuropatia, ignaseclant adotta un approccio “a valle”: interviene sul muscolo per compensare la ridotta trasmissione neuromuscolare e la perdita di unità motorie funzionali.
Questo meccanismo potrebbe teoricamente essere applicabile a diverse malattie neuromuscolari caratterizzate da debolezza muscolare, indipendentemente dalla causa specifica.
Trend favorevoli sugli outcome funzionali e disegno dello studio
Nel trial, che ha arruolato 81 partecipanti, non è stato osservato alcun beneficio sul 6MWT; tuttavia, è emersa una tendenza al miglioramento rispetto al placebo sulla Charcot Marie Tooth Functional Outcome Measure (CMT FOM) sia al giorno 21 sia al giorno 28, con un valore di P pari a 0,06. I risultati sono stati presentati al Peripheral Nerve Society Annual Meeting 2026, tenutosi a Maastricht, da David Herrmann, responsabile della Neuromuscular Division dell’University of Rochester Medical Center. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere ignaseclant 400 mg due volte al giorno o placebo per 21 giorni.
SYNAPSE CMT è uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, progettato per valutare efficacia e sicurezza di ignaseclant—precedentemente noto come NMD670—negli adulti deambulanti con CMT di tipo 1 o 2. Oltre al 6MWT, gli end point comprendevano la CMT FOM, il 10 meter walk/run e diversi outcome riferiti dai pazienti, tra cui il CMT Health Index (CMT HI).
Caratteristiche basali e primi segnali di efficacia muscolare
All’ingresso nello studio, i partecipanti presentavano un punteggio medio di CMT FOM pari a 47.8 (SD 5,76), un’età media di circa 50 anni e una distribuzione di genere equilibrata (52,5% donne). Le caratteristiche basali risultavano omogenee tra i gruppi di trattamento, con una prevalenza del 67% di CMT1 e del 33% di CMT2.
La forza di presa ha mostrato un miglioramento già al giorno 7 nei pazienti trattati con ignaseclant, con differenze statisticamente significative al giorno 21 (P = 0,02) e al giorno 28 (P < 0,01). Anche il 9 Hole Peg Test ha evidenziato progressi, suggerendo un potenziale beneficio sulla funzione motoria degli arti superiori e sulla destrezza. Le valutazioni degli arti inferiori hanno mostrato trend numerici favorevoli al trattamento attivo.
Percezione del miglioramento da parte dei pazienti e coerenza tra sottogruppi
Gli outcome riferiti dai pazienti hanno confermato il segnale positivo. Sulla base del CMT HI, il 53% dei partecipanti trattati con ignaseclant ha raggiunto un miglioramento clinicamente significativo—definito come una riduzione superiore a 3,2 punti—rispetto al 37% dei pazienti trattati con placebo al giorno 21. Secondo gli sperimentatori, gli effetti del trattamento sono risultati coerenti tra i diversi sottotipi di malattia e negli altri sottogruppi predefiniti.
Profilo di sicurezza favorevole e persistenza degli effetti oltre il trattamento
Tutti gli eventi avversi osservati con ignaseclant sono stati di grado lieve o moderato; non sono stati riportati eventi avversi gravi né interruzioni dello studio. Un dato particolarmente rilevante è la persistenza di alcuni miglioramenti funzionali fino al giorno 28, cioè una settimana dopo la sospensione del trattamento. Gli autori suggeriscono che questo fenomeno meriti ulteriori approfondimenti per comprendere se l’inibizione di ClC 1 possa modulare la funzione neuromuscolare oltre il periodo di esposizione diretta al farmaco.
Contesto clinico e sviluppo regolatorio di ignaseclant
Ignaseclant era già stato valutato in uno studio di fase 2a, randomizzato, in doppio cieco e cross over a tre bracci, che confrontava due dosi singole orali del farmaco con placebo in 12 pazienti con miastenia gravis generalizzata sintomatica. I risultati, pubblicati su Science Translational Medicine, avevano mostrato miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi del Quantitative Myasthenia Gravis rispetto al placebo, senza problemi di sicurezza rilevanti.
Nel gennaio 2025, la FDA ha concesso a ignaseclant la designazione di farmaco orfano per il trattamento della CMT, riconoscendo il bisogno clinico insoddisfatto e il potenziale meccanismo d’azione innovativo.
Fonte:
Herrmann D, Claeys K, Andersen H, et al. Efficacy and Safety of Ignaseclant in CMT: A Phase 2a Study. Presented at: 2026 Peripheral Nerve Society (PNS) Annual Meeting; June 13-16; Maastricht, The Netherlands. 0633