Nei pazienti con artrite psoriasica (PsA) attiva e obesità o sovrappeso con comorbidità, l’aggiunta di tirzepatide a ixekizumab ha migliorato il controllo di malattia
Nei pazienti con artrite psoriasica (PsA) attiva e obesità o sovrappeso con comorbidità, l’aggiunta di tirzepatide a ixekizumab ha migliorato il controllo di malattia rispetto a ixekizumab da solo già dalla settimana 4, prima che si verificasse una perdita di peso sostanziale.
I dati dello studio di fase 3b TOGETHER-PsA, presentati al congresso EULAR 2026, suggeriscono che il beneficio della combinazione possa andare oltre il solo effetto sul peso, pur richiedendo ulteriori conferme sul possibile contributo antinfiammatorio diretto di tirzepatide.
Razionale e obiettivi dello studio
L’obesità è frequente nei pazienti con PsA ed è associata a maggiore attività di malattia, minore risposta ai trattamenti e incremento del burden infiammatorio sistemico.
Il tessuto adiposo contribuisce infatti a uno stato pro-infiammatorio cronico, che può interferire con il controllo delle manifestazioni articolari e cutanee.
Ixekizumab, anticorpo monoclonale anti-IL-17A, è una terapia approvata per la PsA e agisce su un pathway centrale nella patogenesi della malattia.
Tirzepatide, agonista dei recettori GIP e GLP-1, è utilizzata per il controllo del peso e del metabolismo, ma potrebbe avere anche effetti indiretti, e forse diretti, sull’infiammazione.
Lo studio TOGETHER-PsA ha valutato se l’aggiunta di tirzepatide a ixekizumab potesse migliorare il controllo della PsA nei pazienti con obesità o sovrappeso.
Disegno dello studio
TOGETHER-PsA è uno studio multicentrico di fase 3b, randomizzato, open-label, con valutazione condotta in cieco. Ha incluso adulti con PsA attiva e obesità, definita da un BMI superiore a 30 kg/m², oppure sovrappeso, con BMI da almeno 27 a meno di 30 kg/m², associato ad almeno una comorbidità correlata al peso.
I pazienti sono stati randomizzati secondo uno schema 1:1 a trattamento con ixekizumab più tirzepatide (n=138) oppure ixekizumab da solo (n=133). Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad un programma di counselling individualizzato su dieta ed esercizio fisico. Le valutazioni cliniche sono state effettuate alle settimane 4, 12, 24 e 36.
La popolazione era clinicamente complessa. Il BMI medio era pari a 37,2 kg/m² nel gruppo di combinazione e a 38,4 kg/m² nel gruppo ixekizumab. La conta delle articolazioni dolenti era pari, rispettivamente, a 25,5 e a 27,9, mentre quella delle articolazioni tumefatte era pari 11,9 e a 12,8; il punteggio medio DAPSA, invece, era pari, rispettivamente, a 47,2 e a 55,4. Oltre il 60% dei pazienti era già stato sottoposto a trattamento con una terapia avanzata e circa il 70% era di sesso femminile.
Risultati principali
Endpoint primario raggiunto
L’endpoint primario, definito dal raggiungimento simultaneo della risposta ACR50 e da una riduzione del peso corporeo almeno pari al 10% alla settimana 36, è stato soddisfatto dal 31,7% dei pazienti trattati con ixekizumab più tirzepatide rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con ixekizumab da solo (p<0,001).
Questo endpoint, per sua natura, favoriva la terapia di combinazione, dato che ixekizumab non determina una perdita di peso clinicamente significativa.
Per i reumatologi, il punto più informativo ha riguardato, invece, gli outcome secondari di attività articolare e di controllo globale della malattia.
Miglioramento articolare precoce
La risposta ACR50 da sola è stata significativamente più frequente con la terapia di combinazione già dalla settimana 4, risultando soddisfatta nell’11,1% dei pazienti trattati con ixekizumab più tirzepatide rispetto al 3,9% di quelli trattati con ixekizumab (p=0,029).
Il vantaggio si è mantenuto fino alla settimana 36, con una risposta ACR50 raggiunta dal 33,5% dei pazienti in terapia di combinazione rispetto al 20,4% dei pazienti in monoterapia (p=0,02). Anche ACR20 e ACR70 hanno mostrato un andamento simile.
I componenti della risposta ACR sono migliorati precocemente. Alla settimana 4, la variazione media della conta delle articolazioni tumefatte è stata pari a -5,1 con la terapia di combinazione e a -3,7 con ixekizumab da solo; la conta delle articolazioni dolenti è diminuita di -8,5 e -7,7, rispettivamente; l’HAQ-DI di -0,3 e -0,2. Questi dati indicano una separazione precoce tra i gruppi, osservata quando la perdita di peso era ancora limitata.
DAPSA, MDA e controllo di malattia
Alla settimana 4, la variazione media del punteggio DAPSA dal basale è stata pari a -17,5 con ixekizumab più tirzepatide e a -14,1 con ixekizumab. Il miglioramento è risultato significativamente maggiore nel braccio di trattamento con la terapia di combinazione dalla settimana 12 alla settimana 36 (p<0,001).
Le percentuali di bassa attività di malattia o remissione secondo l’indice DAPSA sono state del 17,2% vs. il 9,9% alla settimana 4 e del 39,9% vs. il 26,1% alla settimana 36. Anche la minimal disease activity (MDA) alla settimana 36 ha favorito la combinazione (26,3% vs. 15,3%, p=0,026).
Miglioramenti precoci sono stati osservati anche per la valutazione globale del medico, la valutazione globale del paziente, il dolore sulla scala VAS e i livelli di hsCRP.
Sicurezza
Gli eventi avversi sono stati per lo più lievi o moderati e coerenti con i profili noti dei due farmaci. Gli eventi più frequentemente riportati sono stati nausea, diarrea, stipsi e reazioni nel sito di iniezione. Non sono emersi nuovi segnali di sicurezza inattesi per la combinazione.
Implicazioni cliniche
TOGETHER-PsA introduce un concetto clinico rilevante: nei pazienti con PsA e obesità, agire contemporaneamente sul pathway IL-17 e sul peso/metabolismo può migliorare il controllo di malattia più di una terapia biologica da sola.
Il dato più interessante è la separazione precoce alla settimana 4, quando la perdita di peso era circa del 2,5%, quindi ancora modesta. Questo suggerisce che tirzepatide possa contribuire al miglioramento non solo attraverso la riduzione ponderale, ma anche mediante effetti sull’infiammazione o sullo stato metabolico-infiammatorio associato all’obesità.
Ciò detto, La cautela resta necessaria. Lo studio era open-label, anche se con valutazione in cieco, e non permette di distinguere con certezza quanto del beneficio derivi dalla perdita di peso, quanto dal miglioramento metabolico e quanto da un eventuale effetto antinfiammatorio diretto di tirzepatide. Inoltre, l’endpoint primario era costruito in modo da includere la perdita di peso, componente non attesa con ixekizumab da solo.
Nel complesso, i dati rafforzano l’idea che l’obesità non sia solo una comorbidità della PsA, ma un fattore modificabile che può influenzare la risposta terapeutica. La combinazione ixekizumab-tirzepatide potrebbe aprire una strategia integrata per pazienti con PsA attiva e obesità o sovrappeso, ma saranno necessari ulteriori studi per chiarire meccanismi, durata del beneficio e migliore selezione dei pazienti candidabili.
Bibliografia
Coates LC, Mease P, Merola JF, et al. Ixekizumab and concomitant tirzepatide achieved early disease control in adults with psoriatic arthritis and obesity/overweight: phase 3b TOGETHER-PsA trial [abstract OP069]. Ann Rheum Dis. 2026;85(suppl 1). doi:10.1136/annrheumdis-2026-eular.B.3012