Alzheimer: i dati, presentati al congresso ATMRD 2026 di Washington, indicano che il livello di amiloide al basale rappresenta il principale predittore del tempo necessario alla clearance
Una nuova analisi post hoc dei partecipanti allo studio TRAILBLAZER ALZ 2 (NCT04437511) che hanno continuato a ricevere donanemab (Kisunla; Eli Lilly and Company) nella fase di estensione a lungo termine (LTE) mostra che la maggior parte di essi ha raggiunto la clearance della placca amiloide e ha mantenuto esiti cognitivi sovrapponibili a quelli dei pazienti che, invece, erano passati al placebo.
I dati, presentati al congresso ATMRD 2026 di Washington, indicano che il livello di amiloide al basale rappresenta il principale predittore del tempo necessario alla clearance, mentre lo stato cognitivo iniziale non influenza la durata del trattamento.
Contesto clinico e razionale dello studio
TRAILBLAZER ALZ 2 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto in adulti con malattia di Alzheimer (AD) in fase iniziale sintomatica. Nel corso di tre anni, i pazienti trattati con donanemab hanno mostrato un rallentamento sostenuto della progressione clinica, con benefici evidenti già entro le 52 settimane nei soggetti che avevano soddisfatto i criteri di completamento del trattamento. Sulla base dei risultati primari, donanemab ha ottenuto l’approvazione FDA nel luglio 2024 per il trattamento dell’AD in fase iniziale sintomatica.
Come spiegato dal neurologo Curtis Schreiber, (Bolivar, Missouri), la maggior parte dei partecipanti ha soddisfatto i criteri di completamento del trattamento entro la settimana 76, passando quindi al placebo. Tuttavia, un sottogruppo di 157 pazienti dell’early start arm non aveva raggiunto tali criteri durante il periodo controllato con placebo e ha continuato a ricevere donanemab nella LTE: questo gruppo è stato definito DONA DONA. L’obiettivo dell’analisi era descrivere le caratteristiche di questo sottogruppo e identificare i fattori associati alla necessità di proseguire la terapia.
Caratteristiche basali del sottogruppo DONA DONA
All’ingresso nel periodo controllato con placebo, il gruppo DONA DONA (n = 157) presentava differenze significative rispetto al gruppo DONA PBO (n = 393). L’età media era inferiore (69,3 anni vs 73,9), mentre la quota di portatori di APOE4 era più elevata (80,3% vs 63,4%). Il carico amiloideo basale risultava maggiore, con una media di 122,0 centiloidi rispetto ai 94,8 del gruppo DONA PBO.
Il gruppo DONA DONA mostrava inoltre una maggiore prevalenza di siderosi superficiale (9,5% vs 3,5%) e microemorragie (1,9% vs 0,3%). I punteggi cognitivi al basale erano simili: CDR SB medio 3,01 vs 3,19 e ADAS cog 107,2 vs 105,9. Nel complesso, il profilo suggerisce un sottogruppo con maggiore carico amiloideo e più marcati fattori di rischio vascolare.
Clearance amiloidea e durata del trattamento
Tra i partecipanti DONA DONA, il 30,8% aveva già raggiunto la clearance amiloidea (meno di 24,1 centiloidi) senza aver completato il ciclo terapeutico entro la settimana 76. Tra coloro che disponevano di una PET a 154 settimane (n = 125), il 58,8% aveva raggiunto la clearance entro la fine della LTE. I livelli di amiloide sono diminuiti progressivamente durante l’estensione, confermando l’efficacia cumulativa del trattamento.
L’analisi ha identificato il livello amiloideo basale come il predittore più forte del tempo necessario alla clearance, mentre la funzione cognitiva iniziale non influenzava la durata del trattamento. Gli investigatori hanno sottolineato che la maggior parte dei pazienti trattati con donanemab raggiunge la clearance amiloidea, anche quando non soddisfa i criteri di completamento nel periodo controllato con placebo, e che il beneficio clinico si mantiene nel tempo con un numero complessivamente ridotto di infusioni.
Sicurezza nella fase di estensione
Nella LTE non sono emersi nuovi segnali di sicurezza. Le percentuali di pazienti con almeno un evento avverso emergente da trattamento (TEAE) erano simili tra DONA DONA e DONA PBO (58,6% vs 59,8%). L’incidenza di Amyloid Related Imaging Abnormalities – Edema (ARIA E) era 24,2% vs 19,1% (forme severe 5,7% vs 5,9%), mentre Amyloid Related Imaging Abnormalities – Hemosiderin (ARIA H) si verificava nel 24,2% vs 19,7% (moderate 4,6% vs 3,1%). Cefalea riportata nel 14,0% vs 13,5%, siderosi superficiale del SNC nel 10,2% vs 4,6%, reazioni correlate all’infusione nel 7,6% vs 4,8%.
Un numero maggiore di pazienti DONA DONA ha sperimentato ARIA E ricorrente (8,9% vs 4,1%), mentre le ARIA H isolate erano numericamente più frequenti nel gruppo DONA PBO durante il periodo controllato (15,3% vs 16,0%). Le pause terapeutiche erano più comuni nel gruppo DONA DONA (43% vs 31%), con una durata media rispettivamente di 14,4 e 9,3 settimane.
Gli esiti cognitivi misurati tramite CDR SB non hanno mostrato differenze tra i due gruppi, in linea con il risultato complessivo di TRAILBLAZER ALZ 2 secondo cui la rimozione precoce dell’amiloide si associa a un beneficio clinico sostenuto.
Commento ai dati
L’analisi della fase di estensione a lungo termine dello studio TRAILBLAZER-ALZ 2 rafforza il concetto alla base della strategia terapeutica di donanemab nell’Alzheimer precoce: l’obiettivo principale del trattamento è la rimozione della placca amiloide, più che la somministrazione continuativa del farmaco. I dati mostrano infatti che anche i pazienti che non avevano raggiunto la clearance dell’amiloide entro le 76 settimane previste dal protocollo e hanno proseguito la terapia nella fase di estensione sono riusciti nella maggior parte dei casi a raggiungere questo traguardo, senza differenze negli esiti cognitivi rispetto ai pazienti che avevano già interrotto il trattamento.
L’elemento che meglio predice la durata necessaria della terapia è il carico amiloideo iniziale misurato alla PET, mentre la gravità del deficit cognitivo al basale non sembra influenzare il tempo necessario per ottenere la clearance.
Nel complesso, lo studio suggerisce che la terapia con donanemab possa essere personalizzata in funzione del livello di amiloide presente nel cervello e conferma che il beneficio clinico ottenuto attraverso una rimozione efficace e precoce dell’amiloide tende a mantenersi nel tempo anche dopo la sospensione del trattamento, senza l’emergere di nuovi segnali di sicurezza nella fase di follow-up prolungato.
Fonte:
Schreiber CP, Schilling T, Doty EG, et al. Characterization of “early-start” participants that continued receiving donanemab in the TRAILBLAZER-ALZ 2 long-term extension period. Poster presented at: Advanced Therapeutics in Movement & Related Disorders (ATMRD) Congress, 5th Annual Congress; June 4-8, 2026; Washington, DC.