Emicrania: novità da due nuovi studi clinici su bocunebart (Lu AG09222; H. Lundbeck A/S), anticorpo monoclonale sperimentale diretto contro il peptide pituitario attivante l’adenilato ciclasi
Due nuovi studi clinici su bocunebart (Lu AG09222; H. Lundbeck A/S), anticorpo monoclonale sperimentale diretto contro il peptide pituitario attivante l’adenilato ciclasi (PACAP), sono stati presentati all’American Headache Society (AHS) Annual Scientific Meeting 2026 di Orlando, fornendo dati aggiornati su efficacia, sicurezza e farmacocinetica nella prevenzione dell’emicrania.
Le evidenze derivano dal trial di fase 2b PROCEED e da uno studio di fase 1 dedicato alla co somministrazione con ubrogepant, e sostengono la prosecuzione dello sviluppo clinico di un potenziale farmaco first in class, attivo su un pathway indipendente da quello del CGRP, oggi bersaglio dei trattamenti preventivi approvati.
Risultati del trial PROCEED di fase 2b
Il trial PROCEED, presentato da Jessica Ailani, direttrice del MedStar Georgetown Headache Center, è uno studio adattativo, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha valutato bocunebart per via sottocutanea e endovenosa in adulti con emicrania e da una a quattro precedenti terapie preventive fallite. L’analisi ad interim sulla somministrazione sottocutanea ha attivato, secondo il disegno adattativo, l’avvio della parte endovenosa, che ha costituito l’analisi primaria.
La parte endovenosa ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia. I pazienti trattati con la dose A di bocunebart EV (n = 84) hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dei giorni mensili di emicrania (MMD) nelle settimane 1 12 rispetto al placebo (n = 171), con una variazione media di −4,24 giorni (SE 0,63) contro −2,86 (SE 0,53). La differenza rispetto al placebo è risultata pari a −1,38 giorni (SE 0,58; P = 0,0178). Le due dosi EV più elevate (B e C) non hanno raggiunto la significatività statistica.
Analisi post hoc aggregate dei due studi di fase 2 (PROCEED e il precedente HOPE di fase 2a) hanno mostrato che i pazienti con emicrania cronica trattati con bocunebart ottenevano riduzioni maggiori rispetto al placebo nei MMD, nei giorni mensili di cefalea e nei MMD con uso di farmaci acuti nelle settimane 1 12. Nelle settimane 9 12, la riduzione media dei MMD nei pazienti con emicrania cronica è stata di −5,94 con bocunebart contro −3,63 con placebo (P < 0,001). Anche la qualità di vita specifica per l’emicrania, misurata con il Migraine Specific Quality of Life Questionnaire (MSQ), ha mostrato miglioramenti superiori con bocunebart in tutti e tre i domini (funzione restrittiva, funzione preventiva, funzione emotiva) alle settimane 8 e 12 (P < 0,05).
Il profilo di sicurezza è risultato coerente nei due studi. Tra i 697 pazienti trattati con bocunebart e i 413 trattati con placebo, gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) sono stati riportati rispettivamente nel 37,7% e nel 32,7% dei casi. Gli eventi avversi gravi hanno avuto un’incidenza dello 0,7% in entrambi i gruppi e non si sono verificati decessi. Gli eventi con incidenza pari o superiore al 3% comprendevano rinofaringite (5,7% con bocunebart vs 4,8% con placebo) ed eritema nel sito di iniezione (4,0% vs 0,7%). Non sono emerse anomalie clinicamente rilevanti nei parametri vitali, negli ECG, negli esami di laboratorio o nelle valutazioni con la Columbia Suicide Severity Rating Scale.
Co-somministrazione con ubrogepant: sicurezza e farmacocinetica
Un secondo studio, presentato da Amaal Starling, della Mayo Clinic Arizona, ha valutato la co somministrazione di bocunebart con ubrogepant (Ubrelvy; AbbVie), antagonista del recettore CGRP approvato per il trattamento acuto dell’emicrania. Si tratta di uno studio di fase 1, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha arruolato 43 partecipanti con emicrania episodica, dei quali 38 (88%) hanno completato il protocollo.
Il disegno a quattro periodi ha permesso di valutare separatamente ubrogepant, bocunebart e la loro combinazione, con periodi di washout tra una fase e l’altra. Durante la co somministrazione, la frequenza degli eventi avversi è risultata simile a quella osservata con ubrogepant in monoterapia. Tutti gli eventi sono stati lievi, transitori e non seri, e nessuno ha determinato l’interruzione del trattamento. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nei parametri vitali, negli ECG, negli esami di laboratorio o reazioni di ipersensibilità correlate ad anticorpi anti farmaco.
Dal punto di vista farmacocinetico, bocunebart non ha modificato in modo significativo l’esposizione sistemica a ubrogepant. I rapporti stimati per la concentrazione plasmatica massima (Cmax) e per l’area sotto la curva (AUC0 inf) sono risultati pari a 1,04, con intervalli di confidenza al 90% rispettivamente di 0,92 1,17 e 0,96 1,13, e valori di P pari a .6167 e 0,3990, indicando assenza di interazione farmacocinetica. Questo dato è clinicamente rilevante, poiché i pazienti in terapia preventiva utilizzano frequentemente farmaci acuti per gli attacchi di breakthrough e finora non erano disponibili dati di sicurezza per questa specifica combinazione.
Contesto fisiopatologico
PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide) e CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) sono due neuropeptidi coinvolti nella complessa fisiopatologia dell’emicrania, ma agiscono attraverso meccanismi biologici differenti. Negli ultimi anni il CGRP è diventato uno dei bersagli terapeutici più importanti nella prevenzione dell’emicrania, portando allo sviluppo di anticorpi monoclonali e gepanti che hanno rivoluzionato il trattamento della malattia. Tuttavia, una quota significativa di pazienti continua a presentare una risposta insufficiente o assente a queste terapie, evidenziando la necessità di identificare nuovi target biologici.
Le evidenze accumulate negli ultimi anni indicano che il PACAP rappresenta uno dei più promettenti candidati. Questo neuropeptide è ampiamente distribuito nel sistema nervoso centrale e periferico ed è coinvolto nella modulazione della trasmissione del dolore, nella regolazione del tono vascolare cerebrale e nei fenomeni di neuroinfiammazione che caratterizzano l’attacco emicranico. Diversi studi sperimentali hanno dimostrato che la somministrazione di PACAP può indurre attacchi di emicrania in soggetti predisposti, suggerendo un ruolo diretto nella genesi della malattia.
A differenza del CGRP, che esercita la propria azione principalmente attraverso il recettore CGRP e la trasmissione trigemino-vascolare, il PACAP agisce su recettori specifici, in particolare il recettore PAC1, attivando vie di segnalazione intracellulari differenti. Questa distinzione biologica è particolarmente rilevante perché suggerisce che i due sistemi neuropeptidergici possano contribuire in modo indipendente alla patogenesi dell’emicrania. Di conseguenza, il blocco del pathway del PACAP potrebbe offrire un’opzione terapeutica anche nei pazienti che non ottengono un controllo soddisfacente della malattia con i trattamenti diretti contro il CGRP.
L’interesse verso questo nuovo bersaglio è stato ulteriormente rafforzato dai risultati dello studio PROCEED, che ha valutato l’anticorpo monoclonale diretto contro il pathway del PACAP sviluppato da Lundbeck. I dati hanno fornito una proof of concept clinica a sostegno dell’inibizione di questo neuropeptide come strategia preventiva per l’emicrania, confermando che il pathway PACAP può essere modulato con effetti favorevoli sulla frequenza degli attacchi.
Sulla base di questi risultati, Lundbeck ha annunciato di aver avviato le attività preparatorie necessarie per proseguire lo sviluppo clinico del programma. L’obiettivo è definire attraverso ulteriori studi il potenziale ruolo della terapia nel panorama della prevenzione dell’emicrania, in particolare nei pazienti che continuano a presentare un elevato burden di malattia nonostante l’impiego delle attuali terapie mirate al CGRP. Se i futuri trial confermeranno l’efficacia e la sicurezza osservate finora, il pathway del PACAP potrebbe rappresentare la prossima grande innovazione terapeutica in un settore che negli ultimi anni ha già conosciuto importanti progressi grazie alla medicina di precisione.
Fonti
Ailani J, Phul R, Florea I, Josiassen MK, Schmidt SN, Ashina M. Targeting PACAP in migraine prevention: Outcomes from the PROCEED phase 2b trial of bocunebart (Lu AG09222). Poster presented at: American Headache Society Annual Scientific Meeting; June 4-7, 2026; Orlando, FL. Poster T110.
Starling A, Ailani J, Florea I, et al. Safety and tolerability of anti-PACAP monoclonal antibody bocunebart (Lu AG09222) when coadministered with an acute gepant in participants with migraine. Poster presented at: American Headache Society Annual Scientific Meeting; June 4-7, 2026; Orlando, FL. Poster T10.