Tumore del polmone non a piccole cellule con alterazioni dell’esone 20 di EGFR, con sunvozertinib in prima linea rischio di progressione ridotto del 35%
Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato portatori di inserzioni nell’esone 20 del gene EGFR, un trattamento di prima linea con il farmaco mirato sunvozertinib, un inibitore tirosin chinasico (TKI) dell’EGFR, migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia a base di platino.
Lo dimostrano i risultati dell’analisi primaria dello studio WU-KONG28 (NCT05668988), presentati a Chicago al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
In particolare, la mediana di PFS ha raggiunto i 10,3 mesi (IC al 95% 8,3-14,0) nel braccio trattato con sunvozertinib mentre è risultata di 7,5 mesi in quello assegnato alla chemioterapia a base di carboplatino e pemetrexed (HR 0,65, IC 95% 0,50-0,85, P<0,001), differenza che corrisponde a una riduzione del 35% del rischio di progressione o morte a favore del trattamento sperimentale.
Inoltre, quasi il 60% dei pazienti ha risposto a sunvozertinib, quasi il doppio rispetto a quanto osservato con la chemioterapia, e il TKI ha portato a risposte più durature e a una maggiore riduzione media del tumore.
«Questi risultati supportano il ruolo di sunvozertinib come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con inserzioni nell’esone 20 dell’EGFR, con il vantaggio di una singola somministrazione orale», ha affermato Heymach, aggiungendo che gli effetti collaterali più comuni sono stati in gran parte correlati all’inibizione dell’EGFR wild-type e per lo più gestibili.
Sunvozertinib approvato negli Usa, per ora in seconda linea
Nella sua presentazione, Heymach ha spiegato che le inserzioni nell’esone 20 di EGFR rappresentano circa il 12% di tutte le mutazioni di EGFR nel tumore del polmone non a piccole cellule e ne sono state identificate più di 100 varianti, il che rende la malattia molto eterogenea e difficile da trattare.
Sunvozertinib è un TKI dell’EGFR disegnato in modo specifico per colpire in modo selettivo le inserzioni dell’esone 20 e altre mutazioni di EGFR.
Nel luglio 2025, il farmaco è stato approvato con procedura accelerata dalla Food and drug administration (Fda) per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico portatori di inserzioni nell’esone 20 dell’EGFR, in progressione dopo una chemioterapia di prima linea a base di platino. La decisione è stata supportata dai risultati dello studio di fase 1/2 WU-KONG1b trial (NCT03974022). Il farmaco, invece, non è ancora autorizzato nell’Unione europea.
I risultati dello studio WU-KONG28 dovrebbero garantire l’ampliamento dell’indicazione in modo da includere la terapia di prima linea e la piena approvazione regolatoria per il TKI. Attualmente, il farmaco è l’unica opzione orale disponibile per i pazienti con inserzioni nell’esone 20 dell’EGFR, mentre l’anticorpo monoclonale amivantamab è disponibile in formulazione endovenosa e sottocutanea.
Lo studio WU-KONG28
WU-KONG28 (NCT05668988) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, nel quale 324 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico con istologia non squamosa, non trattati in precedenza e portatori di inserzioni dell’esone 20 dell’EGFR, sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con sunvozertinib per os (300 mg al giorno) oppure fino a sei cicli di chemioterapia con carboplatino (AUC5) e pemetrexed 500 mg/m2 ogni 3 settimane, seguiti da una terapia di mantenimento con pemetrexed. I pazienti assegnati al braccio della chemioterapia potevano passare al braccio trattato con il TKI in caso di progressione della malattia.
La PFS, valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR), era l’endpoint primario dello studio, mentre la sopravvivenza globale (OS) era l’endpoint secondario chiave. Altri endpoint secondari erano la PFS, il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR), la durata della risposta (DOR), e la variazione delle dimensioni del tumore, mentre era un endpoint esplorativo chiave la sopravvivenza libera da una seconda progressione (PFS2).
Le caratteristiche dei pazienti
L’età mediana dei partecipanti era di 62 anni, la maggior parte erano donne e oltre il 60% dei pazienti era di origine asiatica, mentre poco meno di un terzo proveniva dal Nord America o dall’Europa.
Le caratteristiche dei pazienti al basale erano ben bilanciate nei due bracci, ha riferito Heymach, ma il braccio trattato con sunvozertinib presentava una percentuale maggiore di uomini (65,2% vs 53,4%), un numero inferiore di non fumatori (62% vs 66,5%) e un minor numero di pazienti con coinvolgimento di non più di tre organi (56,4% vs 65,8%).
Complessivamente, circa il 13% dei pazienti presentava metastasi cerebrali al basale.
Beneficio di PFS confermato nei sottogruppi
Le landmark analysis hanno mostrato tassi di PFS a 12 mesi del 46,1% con sunvozertinib contro 26,7% con la chemioterapia e tassi di PFS a 18 mesi rispettivamente del 33,2% contro 17,1.
Il beneficio di PFS associato al trattamento con il TKI è stato osservato nella maggior parte dei principali sottogruppi, In particolare, il beneficio maggiore si è osservato nei pazienti asiatici rispetto ai non asiatici (HR 0,56 vs 0,93), nei pazienti senza metastasi cerebrali rispetto a quelli con metastasi cerebrali (HR 0,62 vs 0,96) e in quelli con inserzioni nel loop vicino rispetto a quelli con inserzioni nel loop lontano (HR 0,59 vs 0,83).
Tassi di risposta superiori con sunvozertinib
Sunvozertinib ha migliorato anche i risultati relativi alla risposta al trattamento.
L’ORR è risultato, infatti, del 58,9% (IC al 95% 50,9%-66,5%) nel braccio trattato con il TKI contro 31,1% nel braccio assegnato alla chemioterapia (IC al 95% 24%-38,8%) (OR 3,2; IC al 95% 2-5; P < 0,0001).
Il DCR è risultato rispettivamente del 94,5% (IC al 95% 89,8%-97,4%) contro 85,7% (IC al 95% 79,3%-90,7%), mentre la riduzione media del tumore è stata rispettivamente del 42,1% contro 24,7%,e anche la DOR mediana è risultata più lunga nel braccio sperimentale: 11,2 mesi (IC al 95% 8,2-13,9) contro 7,1 mesi (95% CI, 6.9-11.1).
PFS2 più prolungata con sunvozertinib
Nonostante una quota molto elevata di pazienti nel braccio della chemioterapia siano passati al trattamento con sunvozertinib, anche la PFS2 è risultata superiore nel braccio trattato con il TKI: 21,7 mesi (IC al 95% 16,1-24,3) contro 15,5 mesi (IC al 95% 13,4-18,6) con la chemioterapia (HR 0,70; IC al 95% 0,52-0,95; P = 0,0111). Il dato suggerisce un beneficio mantenuto nel braccio sperimentale anche dopo la progressione e sottolinea l’importanza di iniziare con le terapie più efficaci fin da subito.
I dati di OS al momento dell’analisi avevano una maturità solo del 38,9% e risultavano difficili da interpretare a causa dell’elevata percentuale di cross-over – oltre il 90% – dal braccio sunvozertinib a quello della chemioterapia, ha spiegato Heymach, con valori mediani compresi tra 29 e 30 mesi nei due bracci di trattamento.
Tossicità da monitorare attentamente, ma gestibile
Sul fronte della sicurezza, quasi tutti i pazienti in ciascun braccio hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento (100% vs 97,3%), i più comuni dei quali nel braccio di sunvozertinib sono stati diarrea (87%), aumento della creatinchinasi sierica (58%), anemia (57%), eruzione cutanea (53%) e paronichia (49%).
Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore si sono verificati nel 61,3% dei pazienti trattati con il TKI e nel 49,3% di quelli trattati con la chemioterapia e i più comuni nel braccio sperimentale sono stati aumento della creatinchinasi sierica (20,9%) diarrea (13,5%) e anemia (9%).
Non si sono verificati eventi avversi correlati al trattamento di grado 5.
Confrontando la sicurezza di sunvozertinib con quella di altri TKI dell’EGFR, l’autore ha rimarcato che i dati relativi a eruzioni cutanee e diarrea sembrano peggiori rispetto a quanto osservato con osimertinib, ma migliori rispetto ai TKI di generazione precedente.
I pazienti che hanno dovuto interrompere la terapia sono stati il 7,4% nel braccio di sunvozertinib contro 11,3% nel braccio della chemioterapia. Heymach ha sottolineato che è necessaria una gestione attenta delle tossicità, ma queste sono gestibili senza interrompere il farmaco.
Eventi avversi correlati al trattamento che hanno richiesto una riduzione della dose sono stati osservati nel 40,5% dei pazienti nel braccio sunvozertinib e nel 24% di quelli nel braccio della chemioterapia.
Bibliografia
J.V. Heymach, et al. Sunvozertinib monotherapy versus platinum-based chemotherapy as first-line treatment for advanced NSCLC with EGFR exon20ins: primary analysis of a multinational phase 3 randomized study (WU-KONG28). J Clin Oncol. 2026;44(suppl 17):LBA8500. doi:10.1200/JCO.2026.44.17_suppl.LBA8500. https://www.asco.org/abstracts-presentations/259326/abstract
C. Zhou, et al. First-Line Sunvozertinib in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertion Mutations. New Engl J Med. Published online May 29, 2026; doi: 10.1056/NEJMoa2604461. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2604461