Mieloma multiplo recidivato/refrattario, con mezigdomide più carfilzomib-desametasone, rischio di progressione più che dimezzato
Nei pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario, l’aggiunta del CELMoD mezigdomide (un farmaco orale sperimentale) a carfilzomib e desametasone (tripletta MeziKd) migliora in modo clinicamente significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a carfilzomib-desametasone (Kd). Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 2/3 SUCCESSOR-2, presentati venerdì a Chicago, al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
Nel braccio trattato con la tripletta sperimentale sono stati evidenziati un guadagno di circa 10 mesi nella mediana di PFS e una riduzione di oltre il 50% del rischio di progressione della malattia o decesso rispetto al braccio di controllo.
I dati suggeriscono che mezigdomide potrebbe rappresentare un ulteriore strumento nell’arsenale dell’immunoterapia per contribuire a mantenere l’attività del trattamento nei pazienti con mieloma refrattari ai farmaci immunomodulatori (IMiD) di vecchia generazione, come lenalidomide e pomalidomide.
«Questi dati supportano l’ipotesi che mezigdomide, un potente trattamento orale con un profilo di sicurezza prevedibile e gestibile, possa rappresentare un nuovo standard di cura facilmente accessibile per il mieloma multiplo recidivante/refrattario in diversi contesti», scrivono nelle loro conclusioni Paul Richardson, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, e gli altri autori.
Mezigdomide, immunomodulante di nuova generazione
I pazienti con mieloma multiplo alla prima recidiva, arrivano al trattamento di seconda linea in numero sempre maggiore già esposti a un anticorpo monoclonale anti-CD38 (daratumumab o isatuximab) e alla lenalidomide, il che limita le possibilità di trattamento successive ed evidenzia l’unmet need esistente per questa popolazione.
Sviluppata da Bristol Myers Squibb (BMS), mezigdomide fa parte di una nuova classe di farmaci, i modulatori della ligasi E3 cereblon-dipendente (CELMoD), farmaci immunomodulanti di nuova generazione che agiscono sul complesso proteico cereblon (CRBN), componente dell’enzima E3 ubiquitina-ligasi, inducendo la degradazione proteasomiale di fattori di trascrizione chiave per la sopravvivenza delle plasmacellule tumorali.
Al congresso americano, Richardson e i colleghi hanno presentato i risultati iniziali dello studio SUCCESSOR-2, che è il primo trial di fase 3 a valutare mezigdomide in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario.
Lo studio SUCCESSOR-2
SUCCESSOR-2 (NCT05552976) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, in due parti, che ha confrontato la tripletta MeziKd con la doppietta Kd in 479 pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario già sottoposti ad almeno una linea di terapia, comprendente un anti-CD38 e lenalidomide.
Nella prima parte dello studio, i partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 3:3:3:2 al trattamento con mezigdomide 0,3 mg più Kd, 0,6 mg più Kd o 1 mg più Kd, oppure alla sola doppietta Kd, per identificare la dose ottimale di mezigdomide, che è risultata quella più elevata, 1 mg. Successivamente, nella parte 2, i pazienti sono stati trattati secondo un rapporto 3:2 al trattamento con MeziKd oppure solo Kd.
La PFS era l’endpoint primario del trial, mentre fra gli endpoint secondari vi erano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sicurezza.
Pazienti difficili da trattare
Lo studio ha arruolato una popolazione di pazienti difficili da trattare, la maggior parte dei quali precedentemente trattati con tre classi di farmaci e refrattari a un anticorpo anti-CD38 e a lenalidomide.
Infatti, il 92,1% dei pazienti erano triplo-esposti, l’85,8% era refrattario a un anti-CD38 e il 75,8% era refrattario a lenalidomide. Inoltre, il 37,2% era stato trattato in precedenza con pomalidomide e il 7,3% con una terapia anti-BCMA.
Riduzione del rischio di progressione o morte del 52%
Nei pazienti trattati con la tripletta MeziKd si è osservata una mediana di PFS pari a 18 mesi (IC al 95% 14,5-22,1), a fronte di 8,3 mesi (IC al 95% 5,6-10,7) per i pazienti trattati con la doppietta Kd (HR 0,48; IC al 95% 0,36-0,63; P < 0,0001), con una riduzione del rischio di progressione o morte del 52% nel braccio sperimentale.
Il beneficio è apparso costante in diversi sottogruppi di pazienti, inclusi quelli già trattati con più di due linee di terapia, quelli con citogenetica ad alto rischio, quelli con malattia extramidollare e quelli di età pari o superiore a 75 anni.
Dati di OS ancora immaturi
Per quanto riguarda gli endpoint secondari, il trattamento con la tripletta a base di mezigdomide ha migliorato i tassi di risposta, con un ORR dell’80,2% nel braccio sperimentale contro 53,4% nel braccio di controllo. Inoltre, risposte complete o migliori sono state osservate nel 26,7% dei pazienti trattati con il regime sperimentale, una percentuale circa tre volte superiore rispetto a quella ottenuta con la doppietta Kd, pari all’8,9%.
I dati relativi all’OS sono ancora preliminari e la mediana non è stata ancora raggiunta. Tuttavia, i decessi sono stati finora il 21,5% nel braccio trattato con la tripletta sperimentale contro 26,7% con la doppietta Kd, principalmente a causa della progressione della malattia.
Elevata incidenza di neutropenia e infezioni
Aggiungendo il CELMoD alla tripletta Kd si è pagato un prezzo in termini di aumento delle tossicità. Eventi avversi di grado 3/4 correlati al trattamento si sono verificati, infatti, nell’83,7% dei pazienti trattati con la tripletta, rispetto al 56,5% dei controlli.
Neutropenia di grado 3/4 è stata riportata rispettivamente nel 61,1% dei pazienti contro il 9,1%, mentre infezioni di grado 3/4 si sono sviluppate rispettivamente nel 34% e 15,6% dei casi.
Le infezioni fatali sono rimaste relativamente rare in entrambi i gruppi (rispettivamente 2,4% e 1,1%).
Lo scorso anno, BMS ha presentato i dati relativi a un altro candidato CELMoD, iberdomide, che hanno dimostrato un significativo miglioramento dei tassi di negatività della malattia minima residua (MRD) nello studio di fase 3 EXCALIBER-RRMM. La richiesta di approvazione di iberdomide in combinazione con daratumumab e desametasone è attualmente al vaglio della Food and drug administration, che dovrebbe comunicare la sua decisione in merito il 17 agosto.
Bibliografia
P. Richardsonm et al. Mezigdomide, carfilzomib, and dexamethasone (MeziKd) vs carfilzomib and dexamethasone (Kd) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Results from the phase 3 SUCCESSOR-2 trial. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 17; abstr LBA7506)https://www.asco.org/abstracts-presentations/258691