Tumore del pancreas: daraxonrasib, un inibitore di RAS, è in grado di migliorare in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante rispetto alla chemioterapia la sopravvivenza globale
Il trattamento con daraxonrasib (noto in precedenza con la sigla RMC-6236), un inibitore di RAS, è in grado di migliorare in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante rispetto alla chemioterapia la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la qualità di vita (QOL) riferita dai pazienti nelle persone con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico, già trattato, indipendentemente dallo stato mutazionale dei geni RAS. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 RASolute 302, appena presentati in una sessione plenaria a Chicago, al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
l trial ha centrato tutti gli endpoint, con un risultato definito dagli esperti storico e senza precedenti, ed è senza dubbio uno dei più importanti presentati quest’anno al meeting americano, tanto da meritarsi una standing ovation alla fine della presentazione dei dati.
In particolare, nella popolazione di pazienti portatori di mutazioni RAS G12 daraxonrasib ha quasi raddoppiato l’OS rispetto alla chemioterapia, riducendo il rischio di decesso del 60%. Con un follow-up mediano di 8,5 mesi (range: 3,2-15,9), infatti, la mediana di OS è risultata 13,2 mesi con daraxonrasib (IC al 95% 10,0-non valutabile [NE]) contro 6,6 mesi (IC al 95% 5,4-8,2) con la chemioterapia (HR 0,40; IC al 95% 0,30-0,54; P = 5,9 × 10⁻¹⁰). Inoltre, a 12 mesi, il 53,3% dei pazienti del braccio trattato con daraxonrasib era ancora in vita rispetto al 18,7% nel braccio assegnato alla chemioterapia.
Con il farmaco sperimentale è raddoppiata anche la PFS, la cui mediana nella popolazione con mutazioni RAS G12 è risultata rispettivamente di 7,3 mesi (IC al 95% 6,3-8,1) contro 3,5 mesi (IC al 95% 2,9-3,8), con una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 55% (HR 0,45; IC al 95% 0,34-0,59; P = 3,2 × 10⁻⁹). I tassi di PFS a 6 mesi sono stati rispettivamente del 58,7% contro 31,7%.
Inoltre, in questa popolazione, il trattamento con il farmaco sperimentale ha quasi triplicato l’ORR, che è risultato rispettivamente pari al 33,2% contro 11,8% (P < 0,0001).
Efficacia senza precedenti in seconda linea, cambia lo standard di cura
«Daraxonrasib ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari chiave… nel carcinoma pancreatico metastatico precedentemente trattato. Questi risultati supportano l’utilizzo di daraxonrasib come nuovo standard di cura in questo setting», ha affermato durante la presentazione dei dati Brian M. Wolpin, del Dana-Farber Cancer Institute e professore di medicina presso la Harvard Medical School di Boston.
«Questi risultati cambieranno il panorama terapeutico per i pazienti affetti da carcinoma pancreatico metastatico con mutazioni di KRAS. Abbiamo visto una sopravvivenza e un’efficacia senza precedenti nel trattamento di seconda linea, con un profilo di sicurezza in linea con le aspettative. La rivoluzione sul fronte di RAS è arrivata e questo studio dimostra che colpire KRAS nel carcinoma pancreatico è fattibile ed efficace», ha commentato in conferenza stampa l’esperta dell’ASCO per i tumori gastrointestinali Rachna Shroff, della Divisione di Ematologia/Oncologia presso l’University of Arizona Cancer Center di Tucson.
«Per me, questo studio è una prova di principio che colpire il pathway di RAS è fondamentale nel trattamento del tumore al pancreas», ha rimarcato l’esperta. «Soddisfa letteralmente tutti i requisiti quando si pensa a risultati clinici rilevanti, importanti e significativi. Onestamente, non abbiamo mai visto risultati simili in pazienti con tumore al pancreas trattati in precedenza, con un raddoppio della sopravvivenza e una riduzione del rischio di morte del 60% in persone che avevano già mostrato una progressione della malattia durante la chemioterapia».
Wolpin ha anche evidenziato l’ampia applicabilità dei risultati, sottolineando come in pazienti con mutazioni di RAS meno comuni, e persino in assenza di alterazioni RAS identificate, siano stati osservati benefici simili a quelli riportati per i pazienti con le mutazioni RAS G12.
La Shroff ha poi sottolineato che il vantaggio va oltre la sopravvivenza: un aumento di tre volte dell’ORR può tradursi in miglioramenti del dolore e della qualità di vita, aspetti particolarmente rilevanti per questi pazienti.
Ma questi risultati non rappresentano un punto d’arrivo, bensì, auspicabilmente, l’inizio di un nuovo percorso, ha commentato Chiara Cremolini, dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, uno dei centri italiani che ha partecipato allo studio. «Abbiamo capito come fare qualcosa di importante per i pazienti con tumori del pancreas e ora, ovviamente, l’obiettivo è anticipare l’utilizzo di daraxonrasib, inizialmente nella prima linea di trattamento per la malattia metastatica, ma poi, nel prossimo futuro, anche negli stadi più precoci, per raggiungere l’obiettivo (1:54) della guarigione e non solo del prolungamento dell’aspettativa di vita», ha dichiarato la Professoressa.
Già avviato programma di expanded access negli Usa
Sulla base dei risultati dello studio, la Food and drug administration (Fda) ha già autorizzato un programma di accesso allargato a daraxonrasib, avviato dall’azienda che sta sviluppando il farmaco, Revolution Medicines. In attesa dell’eventuale approvazione formale da parte dell’agenzia, quindi, la molecola potrà essere messa a disposizione gratuitamente per i pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico già trattati e portatori delle mutazioni KRAS G12. L’iter regolatorio, comunque, è già in corso e potrebbe procedere rapidamente, in quanto l’Fda ha concesso a daraxonrasib la procedura di revisione accelerata del dossier registrativo.
In Europa il nuovo agente non è ancora approvato, ma la European medicines agency (Ema) gli ha concesso lo status di farmaco orfano. L’approvazione europea potrebbe arrivare nel 2027.
Valide premesse
I presupposti dello studio RASolute 302 erano incoraggianti. In un trial precedente di fase 1/2 pubblicato di recentemente sul New England Journal of Medicine, lo studio RMC-6236-001 (NCT05379985), daraxonrasib ha dimostrato un’attività antitumorale promettente e un profilo di sicurezza gestibile, indipendentemente dallo stato mutazionale dei geni RAS e dai diversi livelli di dosaggio testati, in pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico già trattati. Questi dati hanno fornito la proof-of-concept per lo studio RASolute 302.
Nello studio RMC-6236-001 si è registrato un ORR del 35% (IC al 95% 17%-56%), con una mediana della durata della risposta (DOR) di 8,2 mesi (IC al 95%, 3,8-NE), una mediana di PFS di 8,5 mesi (IC al 95% 6,7-10,5) e una mediana di OS pari a 13,1 mesi (IC al 95% 10,9-NE). Inoltre, tra i 38 pazienti con le mutazioni G12, G13 o Q61 dei geni RAS trattati con un dosaggio pari a 300 mg in seconda linea, l’ORR è risultato del 29% (IC al 95% 15%-46%), il tasso di controllo della malattia (DCR) del 95% (IC al 95% 82%-99%), la mediana di PFS è risultata di 8,1 mesi (IC al 95% 5,9-10,1) e la mediana di OS di 15,6 mesi (IC al 95% 10,9-NE).
Lo studio RASolute 302
RASolute 302 (NCT06625320) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, al quale hanno partecipato anche diversi centri italiani, fra cui l’Istituto Europeo di Oncologia e l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, l’Istituto Oncologico Veneto di Padova e l’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana. In totale sono stati coinvolti 59 centri di sei Paesi.
Nel trial sono stati arruolati 500 pazienti adulti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico, già sottoposti a una chemioterapia a base di fluoropirimidine o gemcitabina nel setting metastatico, con un performance status (PS) ECOG pari a 0 o 1 e per i quali erano disponibili i dati relativi allo stato mutazionale dei geni RAS nel tumore. Da notare che i pazienti erano arruolabili indipendentemente dalla presenza o meno di mutazioni di RAS.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con daraxonrasib 300 mg per via orale una volta al giorno oppure, a discrezione dello sperimentatore, uno dei seguenti regimi chemioterapici standard: gemcitabina più nab-paclitaxel, FOLFIRINOX modificato, irinotecan nanoliposomiale più 5-fluorouracile (5-FU)/leucovorina o FOLFOX.
L’OS e la PFS nella popolazione con mutazioni RAS G12 (le più comuni nell’adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico), valutate mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri RECIST 1.1, erano i due endpoint primari del trial. Fra gli endpoint secondari vi erano l’OS e la PFS nella popolazione complessiva, l’ORR valutato mediante BICR sia nella popolazione con le mutazioni RAS G12 sia nella popolazione complessiva, e il tempo di deterioramento (TTD) degli outcome riportati dai pazienti (PRO).
La chiusura dei dati per l’analisi è stata fissata il 10 febbraio 2026.
Beneficio di daraxonrasib osservato in tutta la popolazione
Il beneficio di OS, PFS e ORR è stato confermato anche nella popolazione complessiva dello studio, che includeva anche pazienti con mutazioni di RAS meno comuni rispetto alle mutazioni RAS G12 e pazienti senza mutazioni di RAS identificate.
Globalmente, infatti, il trattamento con daraxonrasib ha prodotto un’OS mediana di 13,2 mesi (IC al 95% 10,0-NE) rispetto a 6,7 mesi (IC al 95% 5,8-8,0) con la chemioterapia (HR 0,40; IC al 95% 0,30-0,53; P = 4,6 × 10⁻¹¹) e una PFS mediana rispettivamente di 7,2 mesi (IC al 95% 5,7-7,5) contro 3,6 mesi (IC al 95% 2,9-4,2) (HR 0,49; IC al 95% 0,38-0,64; P = 5,2×10⁻⁸), con tassi di PFS a 6 mesi rispettivamente del 56% contro 32,9%, mentre l’ORR è risultato rispettivamente del 31,6% contro 11,2% (P < 0,0001).
Con daraxonrasib miglioramento sul controllo dei sintomi
Il trattamento con daraxonrasib ha inoltre dimostrato di fornire benefici significativi anche sul fronte degli outcome riferiti dai pazienti, ritardando il peggioramento del dolore e della qualità di vita, e dimostrando di apportare miglioramenti clinicamente significativi nel controllo dei sintomi e nell’esperienza del pazienti rispetto alla chemioterapia.
Utilizzando i questionari EORTC QLQ-PAN26 e EORTC QLQ-C30, somministrati il giorno 1 di ogni ciclo e al termine del trattamento, nella popolazione complessiva si è visto che con daraxonrasib si è ritardato in modo significativo rispetto alla chemioterapia il tempo di peggioramento del dolore (mediana: 9,2 contro 3,8 mesi; HR 0,51; IC 95% 0,37-0,71; P < 0,0001) e quello di deterioramento dello stato di salute globale/qualità della vita (mediana: 5,7 contro 2,6 mesi; HR 0,60; IC al 95% 0,46-0,79; P = 0,0002).
Profilo di sicurezza più favorevole
Il profilo di sicurezza di daraxonrasib è risultato generalmente più favorevole rispetto a quello della chemioterapia, ha riferito Wolpin, con tassi notevolmente inferiori di riduzioni del dosaggio, interruzioni del trattamento ed eventi avversi gravi correlati al trattamento.
Nella popolazione nella quale è stata valutata la sicurezza, la durata mediana del trattamento è stata di 6,2 mesi (range: 0,03-14,1) nel braccio daraxonrasib contro 1,5-3,2 mesi (range: 0,03-2,9) con la chemioterrapia e l’intensità di dose mediana è stata rispettivamente del 93,1% contro 65,3%-95,0%.
Eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di qualsiasi grado sono stati riportati rispettivamente nel 97,9% e 93,5% dei pazienti, mentre i TRAE di grado ≥3 hanno avuto una frequenza rispettivamente del 43,6% contro 57,5% e i TRAE seri una frequenza rispettivamente del 10,8% contro 18,7%. Un paziente nel braccio sperimentale (0,4%) è deceduto per una polmonite correlata al trattamento, mentre non si sono registrati decessi correlati al trattamento nel braccio della chemioterapia.
TRAE che hanno richiesto una riduzione del dosaggio si sono manifestati rispettivamente nel 36,1% contro 57,5% dei pazienti, mentre TRAE che hanno reso necessaria la discontinuazione del trattamento hanno mostrato un’incidenza rispettivamente dell’1,2% contro 11,2%.
Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni che hanno richiesto una riduzione della dose nel braccio daraxonrasib sono stati rash cutaneo (17,4%) e stomatite (6,6%), mentre le cause più comuni di riduzione del dosaggio con la chemioterapia sono state neutropenia (16,8%), trombocitopenia (13,6%), affaticamento (12,6%), diarrea (10,3%) e neuropatia periferica (7,9%).
Bibliografia
B.M. Wolpin, et al. Daraxonrasib, a RAS(ON) multi-selective inhibitor vs chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC): Primary and final analysis from the phase 3 RASolute 302 study. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 17; abstr LBA5). https://www.asco.org/abstracts-presentations/268016