Nei bambini e negli adolescenti con artrite idiopatica giovanile (JIA) trattati a lungo termine con tofacitinib, la crescita staturale appare complessivamente preservata
Nei bambini e negli adolescenti con artrite idiopatica giovanile (JIA) trattati a lungo termine con tofacitinib, la crescita staturale appare complessivamente preservata. In questa analisi post hoc del programma di sviluppo clinico del farmaco, pubblicata recentemente su ARD, le velocità di crescita sono risultate normali nei pazienti più grandi e superiori all’atteso nei più giovani, senza segnali preoccupanti sui biomarcatori dell’asse ormone della crescita/IGF-1.
Il dato suffraga, pertanto, il profilo di sicurezza di tofacitinib rispetto da un aspetto particolarmente sensibile in età pediatrica: lo sviluppo staturale.
Razionale e obiettivi dello studio
Il deficit di crescita è una complicanza nota nelle malattie infiammatorie croniche pediatriche, inclusa la JIA. Le cause principali sono l’attività di malattia non controllata, l’infiammazione sistemica e locale e l’impiego prolungato di glucocorticoidi, tutti fattori che possono interferire con l’asse ormone della crescita/IGF-1 e con la cartilagine di accrescimento. IGF-1, IGFBP3 e osteocalcina sono marcatori collegati alla funzione dell’ormone della crescita e al metabolismo osseo, e possono fornire informazioni indirette sul potenziale impatto di un trattamento sulla crescita.
Tofacitinib è un JAK inibitore orale impiegato in diverse categorie di JIA, soprattutto nella forma a decorso poliarticolare. Il suo meccanismo d’azione riguarda prevalentemente JAK1 e JAK3, mentre l’inibizione di JAK2, rilevante perché coinvolta nella trasduzione del segnale dell’ormone della crescita, è considerata minima alle dosi approvate per la JIA.
Rimaneva importante valutare, tuttavia, se l’impiego prolungato del farmaco potesse avere effetti sfavorevoli sulla crescita.
L’obiettivo dello studio è stato, pertanto, quello di analizzare l’impatto a lungo termine di tofacitinib su altezza, velocità di crescita e biomarcatori della funzione GH e del turnover osseo nei pazienti pediatrici con JIA.
Disegno dello studio
L’analisi ha incluso 225 pazienti di età compresa tra 2 e meno di 18 anni, trattati in modo continuativo con tofacitinib all’interno di tre studi del programma clinico JIA. Il dataset comprendeva uno studio di fase 1 farmacocinetico, uno studio di fase 3 controllato con placebo e uno studio di estensione a lungo termine in aperto.
Per i pazienti randomizzati inizialmente a placebo nello studio di fase 3, l’inizio del trattamento con tofacitinib è stato definito al momento dell’ingresso nello studio di estensione.
Tutti i pazienti avevano assunto tofacitinib in aperto, alla dose di 5 mg due volte al giorno o ad un dosaggio equivalente basato sul peso negli individui sotto i 40 kg.
La maggior parte dei partecipanti allo studio era affetta da JIA a decorso poliarticolare; erano inclusi anche pazienti con artrite psoriasica giovanile ed entesite-correlata. L’altezza è stata misurata al basale, al mese 1, al mese 3 e poi ogni tre mesi durante lo studio.
Sono state calcolate le velocità di crescita annualizzate e gli Z-score di altezza sulla base dei dati di riferimento dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, corretti per età e sesso. Lo stadio puberale è stato definito secondo Tanner, distinguendo fase prepuberale, puberale e postpuberale. In un sottogruppo di 137 pazienti sono stati inoltre misurati, dopo 18 settimane di trattamento in aperto, IGF-1, IGFBP3 e osteocalcina.
Risultati principali
Caratteristiche della popolazione e statura al basale
La popolazione analizzata comprendeva 225 pazienti, con età mediana di 13 anni e durata mediana di malattia di 3 anni. Il 75,1% era di sesso femminile e l’82,2% presentava JIA a decorso poliarticolare. Il 25,3% era in fase prepuberale, il 42,2% in pubertà e il 18,2% in postpubertà; per il restante 14,2% lo stadio di Tanner non era disponibile. La durata mediana del trattamento con tofacitinib era di 3,6 anni, e oltre il 72% dei pazienti era stato trattato per più di due anni.
Al basale, la distribuzione degli Z-score di altezza era simile a quella della popolazione generale, con mediana pari a -0,13. Una bassa statura, definita come Z-score inferiore a -2, era presente nell’8,4% dei pazienti, mentre il 25,3% aveva uno Z-score inferiore a -1.
I valori più bassi tendevano a osservarsi nei pazienti con durata di malattia più lunga, negli individui con CRP elevata e in quelli in trattamento concomitante con glucocorticoidi, confermando il ruolo dell’infiammazione e degli steroidi come fattori sfavorevoli per la crescita.
Velocità di crescita durante trattamento con tofacitinib
Durante il trattamento, le velocità di crescita nei pazienti di età pari o inferiore a 12 anni sono risultate superiori a quelle attese rispetto agli standard OMS, mentre nei pazienti di età superiore a 12 anni erano in linea con i valori attesi.
Tra gli individui non postpuberi valutabili, la velocità di crescita a due anni era pari o superiore alla norma OMS nel 66,3% della popolazione complessiva e nell’86% dei pazienti di età pari o inferiore a 12 anni. I risultati erano generalmente simili tra i due sessi.
Un elemento rilevante ha riguardato l’impiego di glucocorticoidi. Nei pazienti fino a 12 anni, una velocità di crescita inferiore alla norma OMS era più frequente tra chi assumeva glucocorticoidi al basale rispetto a chi non li assumeva.
Questo dato è stato in linea con il noto effetto negativo degli steroidi sistemici sulla crescita e suggerisce come, nell’interpretare l’andamento staturale, l’esposizione steroidea rimanga un fattore clinico cruciale.
Z-score di altezza e catch-up growth
Gli Z-score di altezza sono rimasti in larga parte stabili durante il trattamento. Nei pazienti prepuberi è stato osservato un incremento medio dello Z-score dopo 42 mesi, mentre nei pazienti in pubertà al basale i valori sono rimasti complessivamente stabili.
Il segnale più interessante è emerso nei pazienti puberi con Z-score di altezza inferiore a -1 al basale: in questo sottogruppo è stato rilevato un aumento significativo dello Z-score dopo 24 mesi di trattamento.
Un andamento simile è stato osservato nei pazienti di età compresa tra 6 e 12 anni, soprattutto in quelli con Z-score iniziale basso. Questi risultati suggeriscono la possibilità di un recupero di crescita (catch-up growth) negli individui con residuo potenziale di accrescimento.
Biomarcatori dell’asse GH/IGF-1 e metabolismo osseo
Nel complesso, il trattamento con tofacitinib per 18 settimane non ha mostrato un impatto negativo sui livelli sierici di IGF-1. Tuttavia, nei pazienti tra 6 e 12 anni, i livelli di IGF-1 sono aumentati significativamente dal basale alla settimana 18.
Non sono state osservate variazioni rilevanti dei livelli di IGFBP3 e osteocalcina, né nella popolazione complessiva né nei sottogruppi per età.
Questo profilo è risultato in linea con l’assenza di segnali di interferenza clinicamente rilevante sull’asse dell’ormone della crescita.
Interpretazione dei risultati
Gli autori dello studio hanno sottolineato che, pur esistendo un razionale teorico per un possibile effetto dei JAK-inibitori sulla crescita attraverso JAK2, i dati osservati non indicano un impatto negativo di tofacitinib alla dose approvata per la JIA.
Al contrario, la riduzione dell’infiammazione mediata dal trattamento potrebbe contribuire a migliorare la resistenza all’ormone della crescita, anche attraverso il controllo di citochine come IL-6, implicate nei meccanismi di compromissione staturale nella JIA.
Implicazioni cliniche e limiti dello studio
Questa analisi offre un messaggio rassicurante per la pratica clinica: nei pazienti pediatrici con JIA trattati a lungo termine con tofacitinib, la crescita appare normale o, nei più giovani, superiore all’atteso, con evidenza di catch-up growth negli individui con bassa statura relativa e potenziale residuo di crescita. Il dato è importante perché la sicurezza sullo sviluppo staturale rappresenta un criterio essenziale nella scelta e nel monitoraggio delle terapie croniche in età pediatrica.
Ciò detto, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti metodologici del lavoro: l’analisi è post hoc, il numero di pazienti relativamente limitato e la misurazione dell’altezza non richiedeva obbligatoriamente l’ impiego di uno stadiometro Harpenden, con possibile variabilità nella precisione del dato. Inoltre, non è stato possibile valutare in modo completo l’impatto del trattamento sullo sviluppo puberale né tenere conto di tutti i fattori individuali che influenzano la crescita, come altezza dei genitori, nutrizione e ambiente.
Nonostante questi limiti, i risultati indicano che tofacitinib non si associa a segnali preoccupanti sulla crescita o sui biomarcatori dell’asse GH/IGF-1 e contribuiscono a definire meglio il profilo di sicurezza del farmaco nella JIA pediatrica.
Bibliografia
Vranic I et al.; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG). Impact of tofacitinib on growth in patients with juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2026 Apr 30:S0003-4967(26)00216-5. doi: 10.1016/j.ard.2026.03.030. Epub ahead of print. PMID: 42067428.
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